编者按
生酮饮食（KD）是一种非常低碳水化合物、非常高脂肪的饮食，被建议用于治疗肥胖和2型糖尿病。虽然KD越来越受欢迎，但它对代谢健康的影响尚未得到充分研究。近期一项研究发现，虽然KD可以防止小鼠体重增加并诱导体重减轻，但长期来看，小鼠会发生高脂血症、肝脂肪变性和严重的葡萄糖耐受不良。
长期KD对代谢的影响尚不得知
KD在过去一百年里一直用于治疗难治性癫痫，其确切机制尚不清楚，但也有一些假说，包括：降低血糖，改善脑代谢、神经递质水平和突触活动，以及酮体本身的抗惊厥作用。
当葡萄糖和胰岛素水平较低时，酮体主要在肝脏中产生，例如在长期禁食或食用KD时。在过去几十年里，KD作为一种改善体重和代谢健康的工具越来越受欢迎，已被提议用于治疗癌症、阿尔茨海默病，延长寿命和改善代谢健康。然而，KD对代谢变化的影响尚未完全了解。
研究方法
研究评估了长期引起酮症状态的KD对C57Bl/6J小鼠整体代谢健康的影响，以评估对KD喂养反应的性别差异。将KD（89.9%的能量来自脂肪）与60%高脂肪饮食（HFD）、10%低脂肪饮食（LFD）和与KD相匹配的中等蛋白质饮食（LFMP，10%脂肪、10%蛋白质供能）对体重和代谢健康多个参数的影响进行比较（图1），并检测KD诱导的减重在不同性别肥胖者中的代谢效应。
图1. 四种饮食模式常量营养素差异
研究结果
1、KD可防止体重增加
使用间接量热法评估能量消耗：HFD组呼吸交换比（RER）被明显抑制，其平均值为0.78；KD组显示出平坦的RER，RER值更低（0.73）。提示无论进食状态如何，KD组产生了一种持续的酮症状态，且β-羟基丁酸盐（BHB）水平有所升高。
60%HFD组体重迅速增加，与之相反，KD组体重没有增加，KD组体重始终显著低于HFD组，但高于LFD组（图2）。
此外，虽然不同性别组间体重差异相似，但体重增加速度不同。雄性中，HFD组约13周、KD组约24周内达到体重稳定期。在雌性中，体重增加率普遍较低，在整个研究过程中，HFD组体重持续增加，而KD组28周左右达到体重平台期。
图2. 与HFD组相比，KD组小鼠免受体重增加
2、KD导致严重高脂血症
KD组血浆甘油三酯（TG）显著高于其他任何一组。其中KD组TG水平是HFD组的1.7倍（雄性336 vs. 193，雌性152 vs. 92）。
KD组血浆非酯化脂肪酸（NEFA）水平与TG变化相似，这表明即使KD组比HFD组更瘦，但体内仍然存在过量脂肪。
在长期HFD条件下，雄性和雌性小鼠肝脂肪变性情况相似；但KD组仅雄性表现出肝脂肪变性和血浆ALT活性增加，提示肝功能障碍，且肝脏对KD的反应存在性别差异（图3）。
图3. 长期KD导致血脂异常，且雄性发生肝脂肪变性和肝功能障碍
3、KD导致葡萄糖耐受不良和胰岛素分泌受损，但未损害胰岛素感知
短期内，KD可能有利于调节（高）血糖，但长期KD喂养与空腹高血糖升高有关。经腹腔糖耐量实验（GTT）显示，长期KD喂养下小鼠会出现葡萄糖耐受不良。
KD小鼠胰岛大小和胰岛素含量正常；胰岛素分泌在KD喂养前3~4周是正常的，但在长期KD喂养4~8周后出现受损。高血糖钳夹和体外GSIS显示KD喂养会导致胰岛素分泌不足。这表明胰岛素分泌机制存在缺陷（图4）。
与LFD胰岛相比，HFD和KD胰岛的胰岛素分泌均减少。动态GSIS试验结果表明，HFD和KD的胰岛素分泌受损可能是通过不同的机制实现的。在高胰岛素水平情况下，HFD组葡萄糖调节受损可能与胰岛素抵抗有关，而胰岛素分泌受损可能与KD组葡萄糖耐受不良相关。
图4. 长期KD导致严重的葡萄糖耐受不良并损害胰岛素分泌
4、KD引发内质网/高尔基体应激，造成胰岛素颗粒运输受损
KD胰岛转录组分析表明，主要的内质网/高尔基体应激和内质网-高尔基体蛋白运输中断，电子显微图证实，高尔基体中囊泡“交通堵塞”可能导致胰岛素颗粒运输和分泌受损。与HFD相比，KD的额外高脂肪导致其绕过胰岛增殖期直接进入早期β细胞衰竭。
小结
综上，虽然KD可以预防和治疗肥胖，但长期KD会导致高脂血症、肝脂肪变性和葡萄糖耐受不良。与HFD饮食不同，KD未检测到胰岛素抵抗或高胰岛素血症；相反，由于高尔基体网络扩张导致蛋白质运输受阻，导致内质网/高尔基体应激，其胰岛素分泌受损。未来有必要在其他动物模型和人类中进行进一步研究，以确定与KD相关的代谢紊乱是否普遍存在，并阐明脂肪类型和KD组成是否影响代谢结果，这对于KD更安全应用也非常重要。总之，该研究提示，长期KD可能对代谢健康产生有害影响，特别是在β细胞功能、血脂和肝脏健康方面，应慎重将其作为促进健康的长期饮食干预手段。
参考文献：Gallop MR, Vieira RFL, Matsuzaki ET, et al. bioRxiv [Preprint]. 2024 Jun 17:2024.06.14.599117. doi: 10.1101/2024.06.14.599117.
