编者按：2023年秋冬季，我国北方地区的儿童呼吸道疾病高发，支原体肺炎曾频上热搜，2023年11月22日被WHO“关注”，令人记忆犹新。在近日举行的中华医学会第四次全国细菌真菌感染学术会议（BISC 2024）上，北京大学第三医院呼吸与危重症医学科沈宁教授在主题报告中，介绍了后疫情时代的支原体流行情况，以及去冬今春我国支原体感染“数量”多和治疗“质量”高的特点。
01 肺炎支原体感染的流行病学肺炎支原体感染有明确的流行趋势，平均每3年（1-3年、 3-5年或3-7年）会有一次流行高峰，流行可持续1~2年[1]。首都儿研所从1979年开始对北京地区儿童肺炎支原体感染进行监测，1979年~2017年共监测到8次暴发流行，分别是1979年、1983年、1990年、1995年、2002年、2007年、2012年和2015-2016年，所监测到的流行趋势与同期亚洲（韩国、日本、中国台湾）相同。我国秋冬季高发，南北不同地区有所不同。所有年龄段均可发病，但以学龄期儿童和青壮年多见。
肺炎支原体感染有着近似于全球统一的流行模式。欧洲和亚洲的肺炎支原体感染分别在2011~2012年、2015~2016年、2018~2019年出现过较大规模的暴发[2]。2019年是流行年，在全球多地同一时期出现了持续约10个月的流行；然而，在新冠疫情后的2020-2021年，欧洲地区的支原体感染发生率明显下降[3]（图1）。
图1. 欧洲地区支原体感染率的变化趋势
COVID-19 大流行后的2020~2022年，欧亚地区的肺炎支原体似乎不见了。2022年4月至2023年3月，包含欧洲、亚洲、美洲和大洋洲共23个国家的42个站点，通过PCR检测的支原体阳性率为0.82%（持续低位），但同时已监测到从2020年至2023年人群的血支原体IgM和IgG抗体呈下降趋势[3]。其中，中国大陆地区2023年4月被纳入监测站点。研究者认为，考虑到欧洲地区每1~3年支原体流行的趋势，推测欧洲支原体再次流行的峰值可能在2023年3月出现。如果肺炎支原体感染再次暴发，它们可能会影响过去3年没有接触过肺炎支原体的世界人口。
我国方面，2018年1月~2021年12月，河南省儿童医院支原体肺炎的数据显示，2019年是高峰年，持续至2020年3月，止于新冠疫情；2020全年实施新冠疫情管控措施，但2021年的支原体肺炎并不少，从5月再次流行[4]。2019~2022年北京地区哨点医院监测15岁以下儿童呼吸道标本支原体检出率，显示2021-2022年的支原体并未像在欧洲各地区一样消失[5]（图2）。
图2. 2019~2022年北京地区15岁以下儿童呼吸道标本支原体检出率
2023年秋冬季，我国北方地区的儿童呼吸道疾病高发。2023年11月23日，法国、瑞士、苏格兰也相继发布关于支原体的报道。欧洲临床微生物学和传染病学会在Lancet Microbe发表评论称，新冠后支原体回来了[6]。随后，Lancet Microbe连续发文，称自2023年9月起，全球支原体暴发回归[7]（图3）。
图3. 新冠疫情后的支原体流行趋势
事实上，自2022年10月起，欧洲各站点的支原体检测阳性率已呈现上升趋势，至2023年更是显著攀升，这与全球每3年一轮回的支原体流行规律相吻合[6]。经过深入分析，这一现象可归因于新冠病毒感染对人群免疫系统的影响、对微生物组的改变，以及新冠、流感和支原体之间的相互作用和感染，同时也与免疫债理论密切相关。中国此次可能正处于每3年左右一轮回的支原体全球大流行的前列，即继2019-2020年之后，预计2023-2024年将再次出现支原体大流行。
02 去冬今春我国支原体感染特点数量多，呈汹涌态势
以北京地区为例，去冬今春我国支原体感染病例数量众多，呈现汹涌态势。根据2019-2023年北京呼吸道病原体监测系统的数据，涉及35家哨点医院及北京市CDC所监测的急性呼吸道感染（ARTIs）病例共计1689123例。自2023年5月起，支原体阳性率开始显著上升，至10-11月期间更是迅速猛增，其数量远超过去4年的水平[5]（图4）。
图4. 北京地区2019-2023年支原体阳性率变化趋势
上海地区儿童支原体肺炎的流行趋势呈现波动上升的特点，特别是在疫情后的恢复期内。根据2019至2023年间36家医院儿童支原体肺炎住院数据的统计，观察到以下趋势：2019年，支原体感染达到流行高峰；随后在2020年疫情暴发后，感染病例明显减少；然而在2021至2022年间，感染情况有所反弹；至2023年，支原体肺炎住院病例再次创下新高[7]（图5）。
图5. 上海地区支原体肺炎流行情况
儿童多，肺炎多，重症比例高
2019-2023年北京市呼吸道病原体监测系统35家哨点医院的数据显示，15岁以下儿童中，支原体感染、肺炎患者数量明显高于流感样症状（ILIs）患者数量[5]。上海地区数据显示，2023年重症支原体肺炎（SMPP）高于2019年，2023年8月1日~9月30日，复旦大学儿童医院专门新增病房收治支原体肺炎患儿共494例[7]。
重症支原体肺炎的影像学特点表现[8]：1）双肺弥漫细支气管炎：多有过敏体质，常出现喘息，可迅速发展为呼吸衰竭，是入住ICU以及机械通气疗效不佳的原因之一，易遗留闭塞性细支气管炎；2）多叶肺实变：需考虑存在黏液栓堵塞，有发展为坏死性肺炎可能；还应考虑并存肺栓塞或混合感染的可能。
此外，成人支原体肺炎也并非都是轻症。2018年6月~ 2019年12月，我国17家医院收治成人重症肺炎275例，支原体肺炎排第5，混合感染比例高[9]。
混合感染多
整体上，2023年我国呼吸道疾病呈现多病原共疫的特点（图6）。支原体、腺病毒、RSV、鼻病毒等，不计入法定传染病内。2023年9-11月，北京地区15岁以下儿童感染以支原体为主，其次为腺病毒和流感病毒[5]。上海地区支原体肺炎患儿中，14.2%合并鼻病毒，8%合并腺病毒，5.9%合并呼吸道合胞病毒，6%合并人副流感病毒，5.7%合并人博卡病毒，5%合并偏肺病毒，5.3%)合并流感病毒，1.4%合并细菌感染[7]。
图6. 2023年多病原流行特点
主导基因型为P1-type1
肺炎支原体可分为P1 type 1和P1 type 2两个亚型，每10年交替占主导。北京市哨点医院呼吸道病原体监测系统数据显示，2023年的流行中，P1-type1占74%[5]。
大环内酯耐药率极高
2023年，北京市哨点医院呼吸道病原体监测系统对30株进行了测序分析，显示100%都携带A2063G突变，提示全部对大环内酯类耐药。2023年，上海复旦大学儿童医院对434株支原体进行了测序分析，发现80%携带A2063G或A2064G突变，重症支原体肺炎88.2%携带耐药基因。2023年1-11月，深圳某教学医院在1148例支原体肺炎住院患者中发现，99.7%携带A2063G突变。
耐大环内酯的肺炎支原体（MRMP）感染患者耐大环内酯的肺炎支原体（MRMP）感染患者与对大环内酯类敏感的支原体所致肺炎患者相比有以下特点：1）儿童更多见；2）影像学表现更重，常表现为大叶性实变、胸水，甚至出现空洞坏死性肺炎；3）支气管镜下表现更重，气道黏膜充血水肿及糜烂程度更为明显；4）肺外受累更常见；5）治疗更困难，MRMP感染患者接受大环内酯类药物治疗后，退热所需时间更长，住院时间也更长，同时抗生素使用疗程更长，且更可能需要使用激素进行治疗。
03 肺炎支原体治疗“质量”高肺炎支原体无细胞壁，对β-内酰胺类药物抗菌药物无效。有效的主要药物包括大环内酯类、四环素类（米诺环素、多西环素、奥马环素）、氟喹诺酮类。在治疗过程中，我们面临着诸多挑战。首先，肺炎支原体感染在儿童中尤为常见，且耐大环内酯类的比例较高，这使得治疗选择变得有限。而18岁以下儿童不建议用喹诺酮类，8岁以下儿童不建议用四环素类；更困难的是，孕妇不建议用喹诺酮类和四环素类。对于难治性、重症支原体肺炎，治疗策略更关注免疫调节和抗炎治疗（图7）。
图7. 难治性、重症支原体肺炎治疗策略
2篇荟萃分析显示，对于儿童大环内酯类难治性支原体肺炎的治疗，大环内酯类加全身使用糖皮质激素，可缩短发热持续时间和住院时间，且短期内低剂量未见明显不良反应[10-11]。
2023年，上海复旦大学儿童医院494例支原体肺炎患儿中，大多数接受大环内酯类治疗，155例（31.3%）接受了喹诺酮类或四环素类治疗，其中71例（57.2%）为重症（SMPP）。这说明，真实世界中，MRMP耐药基因（A2063G突变）与临床疗效并不完全一致，患者依然可以从大环内酯类治疗中获益，临床结局可能与大环内酯类药物的免疫调节作用以及病程自限等因素有关。
04 小结去冬今春，我国的支原体感染基本符合支原体3年一轮回的流行规律，但由常见病原体所致的肺炎仍对人口密集大城市的医疗体系造成了沉重负担，特别是在3年的新冠疫情防控政策和被打乱的流感节奏的背景下，这一效应被放大。支原体流行的“锯切样交替”特征和“激增井喷”模式再次显现，继2019年后又一次掀起大流行浪潮，且与全球其他国家的流行情况相契合。
在这一轮流行中，支原体感染主要发生在秋冬季，儿童患者尤为多见。病原体基因型仍以P1-1为主，且绝大多数携带A2063G突变，提示大环内酯耐药率极高。尽管大环内酯类药物仍是治疗的首选方案，但四环素类在临床实践中也展现出良好的疗效。
参考文献
1. 中华微生物学和免疫学杂志，2018，5（38）：395-400.
2. Euro Surveill 2020; 25: 1900112.
3. Euro Surveill . 2022 May;27(19):2100746.
4. Microbiol Spectr . 2023 Feb 14;11(1):e0491122
5. Euro Surveill . 2024 Jan;29(2):2300704.
6. Lancet Microbe . 2024 Feb;5(2):e100-e101
7. World J Pediatr . 2024 Jan;20(1):5-10
8. Anaesth Crit Care Pain Med. 2024 Feb;43(1):101338
9. Emerg Microbes Infect . 2022 Dec;11(1):556-566.
10. BMC Pulm Med. 2019 Dec 18;19(1):251.
11. Medicine (Balti-more),2020,99(22):e20121.
沈宁 教授
主任医师，教授，博士生导师
北京大学第三医院副院长
感染疾病中心主任
呼吸与危重症医学科副主任
中华医学会呼吸病学分会感染学组副组长
中国医师协会呼吸医师分会外事工作委员会副主任委员
中国女医师协会重症专业委员会副主任委员
中国女医师协会呼吸专业委员会常务委员
北京医学会呼吸内镜和介入学分会常务委员
中国医药教育协会感染疾病专业委员会委员
《The Clinical Respiratory Journal》副主编
《中华结核和呼吸杂志》编委等
