2024年6月24日，二肽基肽酶IV抑制剂（DPP-4i）双周制剂——考格列汀（倍长平®）获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于2型糖尿病（T2DM）的治疗。作为中国原研、全球首个超长效DPP-4i且首个双周口服降糖药，考格列汀掀开了“更长作用时间、更少给药次数、更高依从性”的糖尿病治疗新篇章。
考格列汀是首个实现2周给药1次的创新疗法的口服降糖药物，其疗效是否可靠？能否达到与目前DPP-4i日制剂相当的降糖效果？安全性又如何呢？这些都是临床医生和糖尿病患者颇为关注的问题。针对于此，北京大学人民医院纪立农教授接受本刊专访，从III期临床研究主要研究者（PI）视角，深入解读考格列汀治疗中国T2DM人群的疗效和安全性数据，并对其应用前景进行展望。
一、基于血糖管理和依从性需求，超长效降糖药物成为研发创新的重要方向
纪立农教授：尽管有证据表明，一些早期、肥胖T2DM患者通过严格生活方式干预、减重等措施，有可能实现糖尿病缓解；但绝大多数T2DM患者仍需要长期或终生药物治疗，而目前大多数口服和注射降糖药物均需每日给药，这种频繁的给药方式不仅增加了患者的治疗负担，也显著影响了治疗依从性。
就降糖疗效而言，目前并不乏有效的控糖措施。通过各种降糖药物单独或联合用药，临床试验中糖尿病患者的血糖通常能被控制在一个较好的水平，达标率也较高。然而在真实世界中，接受药物治疗的患者中仅约半数能实现血糖达标（HbA1c<7%）[1]。造成临床实践中血糖达标率低的因素有很多，其中治疗依从性问题尤为重要，很多患者没有严格遵守医嘱使用降糖药，这导致药物不能充分发挥疗效。改善依从性可从多个方面入手，其中减少给药频率是个切实可行的方案。
既往研究证实，降糖药物每日给药频率越低，治疗依从性越好，血糖控制也更佳。胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）周制剂的例子也表明，与需每日注射的GLP-1RA相比，周制剂的治疗依从性和血糖控制效果均明显更优。因此，通过延长药物作用时间来减少给药频率，有助于减轻患者治疗负担，从而有效提升治疗依从性。超长效的降糖药物因此成为降糖药研发的重要新趋势。
二、解读Ⅲ期临床数据：考格列汀单药或联合治疗均可有效降糖，且安全性良好
纪立农教授：考格列汀是由海思科医药集团自主研发的1类创新药，对DPP-4酶抑制作用强且持续时间长。口服给药后，在2周内对DPP-4酶抑制率保持在80%以上[2]。基于其独特的药代动力学和药效学特点，NMPA在接受药物的临床研究申请时，特免除Ⅱ期临床试验，直接准入Ⅲ期临床究。我非常有幸作为主要研究者，与全国同道共同开展了考格列汀的两项关键Ⅲ期临床试验：
单药治疗研究（HSK7653-301研究）：在饮食和运动无法有效控制血糖的中国T2DM患者（n=475）中，以安慰剂为对照，比较评估考格列汀的降糖有效性和安全性[3]。
联合二甲双胍治疗研究（HSK7653-302研究）：在二甲双胍单药控制不佳的中国T2DM患者（n=464）中，以利格列汀为阳性对照，比较评估考格列汀的降糖有效性和安全性[4]。
结果显示，10 mg考格列汀单药治疗24周，有效降低糖化血红蛋白（HbA1c）高达0.96%，显著优于安慰剂组（HbA1c降幅0.33%）[3]。在与利格列汀直接的头对头比较中，考格列汀也展示出优秀的降糖能力，当联合二甲双胍治疗时，10 mg考格列汀组24周HbA1c降幅高达0.96%，与日制剂利格列汀组降糖疗效相当（图1）[4]。
图1. 考格列汀单药有效降糖，联合治疗与日制剂降糖疗效相当
在安全性方面，两项Ⅲ期临床研究均没有观察到额外的安全性问题。结果显示，考格列汀单药或联合二甲双胍治疗的低血糖发生率低，无药物直接相关的低血糖事件和严重低血糖发生（图2），安全性与阳性对照组基本相似，且不显著影响体重[3,4]。
图2. 考格列汀单药或联合治疗低血糖发生率低
综上，Ⅲ期临床研究结果证实，考格列汀仅需每2周服药1次，就可达到与目前DPP-4i日制剂相当的降糖效果，且具有相似的良好安全性。
三、展望与寄语：考格列汀双周给药助力提高依从性，为改善T2DM管理提供新手段
纪立农教授：DPP-4i在临床上使用已超过20年，随着可及性和可负担性不断提高，已成为目前T2DM患者血糖管理的主要降糖药物之一。DPP-4i常用方案包括单药使用、二联方案（联合二甲双胍）、三联方案（联合二甲双胍+钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂[SGLT2i]）以及联合基础胰岛素等。在考格列汀上市之前，我国仅有DPP-4i日制剂，患者需每日服药，或从国外购买DPP-4i周制剂。双周制剂考格列汀在中国获批上市后，将为临床治疗T2DM提供一种全新的、更加便捷的治疗手段。相信考格列汀能更好地提高患者治疗依从性和治疗体验，从而转化为更好的血糖控制，从长远来看这有利于降低糖尿病并发症风险。
临床上，考格列汀适用于广泛的T2DM患者，主要包括以下几个临床场景：①单药一线用药：不能耐受二甲双胍的初诊患者，若不合并心肾疾病，可直接使用考格列汀作为一线降糖药物；②联合用药：二甲双胍治疗或者二甲双胍+SGLT2i等治疗血糖控制仍欠佳的患者，可联合考格列汀以进一步降低血糖；③替换日制剂：使用DPP-4i日制剂的患者可考虑替换为考格列汀，每2周仅需服药1次，较之前大大减少服药次数，依从性更好、患者更易接受。
采访最后，纪教授对于考格列汀在我国成功获批表示祝贺，并对其上市后的前景充满信心。他指出，DPP-4i是指南明确推荐、并在临床广泛使用的一类降糖药物。双周制剂考格列汀在保持DPP-4i良好降糖疗效和安全性的同时，大大减少给药频率；可以预期，其在上市后将有广阔的临床应用前景。作为原创新药，考格列汀是国际上第一个实现作用时间长达两周的DPP-4i制剂，该药的获批上市代表着我国医药企业的创新能力达到国际领先水平。希望今后继续开展上市后临床研究和真实世界研究，来进一步了解该药在真实糖尿病管理中的情况，从而能更好地利用这种新工具来改善糖尿病治疗。
参考文献
1. Li Y,et al.BMJ. 2020; 369: m997.
2. Nan Bai, et al. Diabetes Ther. 2024 Jan; 15(1): 183-199.
3. LINONG JI, et al. Diabetes. 2023; 72 (Supplement_1): 55-OR.
4. Q Ren, L Ji, L Li, et al. EASD Annual Meeting 2023.
