AbMole精研抑制剂十年，最新的科研动态不断与您分享。本期与您分享的是：受体酪氨酸激酶AXL与不良预后相关并在GBM中诱导TMZ耐药。

本研究旨在探讨AXL受体酪氨酸激酶（AXL）在肿瘤增殖中的作用及潜在机制以及胶质母细胞瘤（GBM）对替莫唑胺（TMZ）的耐药性。通过激酶组范围的生物信息学分析，发现AXL是促进TMZ化学抗性的重要激酶候选者。此外，在U87或U251细胞中诱导TMZ抗性后，通过使用qRT-PCR、Western印迹和体内颅内GBM异种移植模型阐明了AXL在肿瘤发生和TMZ抗性中的生物学功能。此外，免疫组织化学(IHC)测定用于研究AXL与胶质瘤患者生存率的相关性。最后，进行Chou-Talalay模型以确认AXL抑制剂TP-0903与TMZ的协同作用。结果显示，AXL表达升高与胶质瘤患者的不良结局显著相关，尤其是GBM患者。此外，AXL敲低降低了体外和体内的肿瘤发生和TMZ抗性；然而，外源性AXL过表达在GBM中诱导了TMZ抗性。最后，一种特定的AXL抑制剂TP-0903通过协同效应显著降低了肿瘤的生长并增加了对TMZ的敏感性。从结果中可得出，AXL有助于GBM对TMZ的化学抗性，可用作GBM的新型预后生物标志物和治疗靶点。

TP‐0903（Abmole，M8915，纯度＞98%）是一种有效的选择性的AXL受体酪氨酸激酶抑制剂。在本研究中，用于进行体外细胞实验以及动物体内实验（(20 mg/kg/d，尾静脉注射，胶质母瘤细胞注射后第七天）。

FIGURE 5 AXL inhibitor reduced TMZ resistance of GBM cells via a synergistic effect

AXL在本研究中被确定为GBM获得性TMZ抗性的重要调节剂。因此，为了表征AXL抑制剂在GBM治疗中的功效，在本研究中使用TP-0903作为特异性AXL抑制剂。首先，我们发现U87 TMZ抗性细胞对TP-0903表现出相同的反应，表明AXL抑制剂对TMZ抗性GBM仍然有效（图5A）。此外，体外增殖试验表明TP-0903减弱了TMZ抗性U87细胞的生长，更重要的是，获得的TMZ抗性被TP-0903显著逆转（图5B）。流式细胞术显示TP-0903处理增加了细胞凋亡的比例并增强了TMZ对U87 TMZ耐药细胞的细胞毒性（图5C）。接下来，我们研究了TP-0903对体内肿瘤发生的影响。使用颅内异种移植小鼠模型，在植入U87 TMZ抗性细胞后7天开始TMZ和TP-0903的治疗，并通过尾静脉注射持续10天。正如预期的那样，当小鼠单独用TMZ治疗时，注意到非常有限的肿瘤生长抑制。然而，当TMZ与TP-0903联合使用时，可以观察到肿瘤生长显著降低和生存期延长。这些结果表明，AXL抑制剂和TMZ的组合减弱了肿瘤增殖和TMZ抗性GBM细胞的肿瘤发生（图5D）。

鸣谢：Jia Wang, et al. CNS Neurosci Ther. 2020 Jul;26(7):777.