近年来，乳腺癌的治疗模式得到了突飞猛进的发展，其治疗手段的演进也见证了医学科技的飞速进步。从最初的化疗药物，到如今的精准靶向疗法，每一步都凝聚着科研人员的心血和智慧，每一次的创新也都是为了更进一步地满足了患者的临床需求。本文将带您回顾乳腺癌药物的发展历程，从化疗时代的开启，到精准靶向治疗的兴起，让您对乳腺癌的治疗有一个更加清晰的认识，也更有信心。
1 乳腺癌化疗时代的开启
在乳腺癌的治疗史上，化疗药物无疑扮演了至关重要的角色。
1974年，阿霉素在美国获批用于转移性乳腺癌，标志着以化疗为基石的乳腺癌疗法登上历史舞台[1]。阿霉素是一种广谱抗肿瘤药物，通过抑制肿瘤细胞DNA的合成和复制，从而达到杀灭癌细胞的目的。它的出现为那些无法通过手术完全切除肿瘤或已经出现转移的乳腺癌患者带来了新的希望。
随后，化疗药物不断推陈出新，其中紫杉类药物的崛起尤为引人注目。上世纪90年代起，紫杉醇和多西他赛等紫杉类药物逐渐进入市场，成为乳腺癌化疗的重要组成部分[1]。紫杉类药物通过干扰肿瘤细胞的微管系统，阻止其分裂和增殖，从而发挥抗肿瘤作用。与阿霉素相比，紫杉类药物在提高乳腺癌患者生存率方面表现出更加显著的疗效。
1998年，新一代口服化疗药卡培他滨被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于乳腺癌，继续推动着乳腺癌治疗的进步[1]。作为氟尿嘧啶类衍生物，卡培他滨具有特异性高、选择性强，且不良反应发生率较低的特点，对于那些对紫杉醇及含蒽环类药物化疗方案耐药的患者也有较好的效果，而且可透过血脑屏障，用于乳腺癌脑转移的治疗。
然而，尽管随着化疗药物的不断研发和优化，其疗效和安全性也得到了显著提升，但化疗药物在乳腺癌的治疗中仍存在很大的局限性。一是，它们在杀灭癌细胞的同时，也会对正常细胞造成损伤，导致较大的毒副作用；二是，很多患者（比如HER2阳性的乳腺癌患者）化疗的治疗效果并不佳。因此，亟需探索更加新型、高效的治疗药物。
2 乳腺癌靶向治疗的兴起
随着对乳腺癌分子机制研究的深入，科研人员发现乳腺癌并非一种单一的疾病，而是由多种不同分子类型的肿瘤组成的复杂疾病谱。肿瘤驱动因子的发现和相关药物发展，更是推动了乳腺癌治疗向精准靶向时代前进。
回首近20年中国乳腺癌治疗模式的发展，其中变化最显著的当属抗HER2靶向治疗[2]。随着曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、抗体偶联药物（ADC）等相继问世，靶向治疗日益显示出其高效低毒、精确杀伤的特点，不断改变着HER2阳性乃至HER2低表达患者的治疗格局。回顾乳腺癌抗HER2靶向治疗的历程，大致可分为四个时代[2]：
1. 单靶时代
1998年，第一个抗HER2靶向药曲妥珠单抗获得FDA批准上市，从此抗HER2靶向治疗时代正式拉开序幕。曲妥珠单抗是一种单克隆抗体，能够针对HER2靶点发挥作用，它的出现改变了既往HER2阳性乳腺癌在所有亚型中预后最差的窘境。
2002年曲妥珠单抗在中国大陆获批上市，标志着中国进入了乳腺癌靶向治疗的新纪元，开启了中国乳腺癌抗HER2靶向治疗的探索历程。
2. TKI时代
曲妥珠单抗的成功促进了我们对HER2驱动基因的认识，但仍有部分患者难以获益或出现耐药。这也让我们意识到，曲妥珠单抗治疗失败的患者，需要新的靶向药物来持续抑制驱动基因。
2007年FDA批准拉帕替尼联合卡培他滨用于曲妥珠单抗治疗失败的转移性乳腺癌。2009年ExteNET研究探索了另一种TKI奈拉替尼用于强化治疗的效果，5年随访结果显示，在化疗联合曲妥珠单抗治疗后给予奈拉替尼1年强化治疗，能够降低高危患者的复发和死亡风险，开辟了术后高危患者靶向治疗后应用TKI强化治疗的新路径。
随着TKI药物研发不断升级，首个国产原研抗HER2小分子TKI吡咯替尼应运而生。2018年吡咯替尼在我国获批用于曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性转移性乳腺癌患者的解救治疗，成为HER2阳性晚期患者曲妥珠单抗治疗后的标准后续治疗方案。
3. 双靶时代
帕妥珠单抗是继曲妥珠单抗之后的第二款抗HER2靶向药物，二者联用可叠加抗体依赖细胞介导的细胞毒作用，可以更全面地阻断HER2以提高疗效。
CLEOPATRA研究显示，在HER2阳性转移性乳腺癌患者中，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和紫杉类化疗可显著延长患者的无进展生存期和总生存期，这一结果奠定了双靶向治疗在晚期一线解救治疗中的地位。
对于早期HER2阳性乳腺癌患者，APHINITY研究显示双靶向治疗比单用曲妥珠单抗能有效降低复发风险，基于此双靶向治疗成为术后辅助治疗的优先选择。此外，NeoSphere研究结果显示，双靶向治疗可提高HER2阳性患者新辅助治疗的病理学完全缓解率（pCR），为推动双靶向治疗成为标准新辅助治疗提供了重要依据。此后，随着临床证据的不断积累，双靶向治疗联合化疗的方案获得国内外指南一致推荐，成为早期患者辅助及新辅助阶段的标准治疗。
2020年，帕妥珠单抗在国内上市并纳入医保覆盖范围，HER2阳性乳腺癌全面步入双靶向治疗时代。
4. ADC时代
近年来，ADC药物的发展为乳腺癌的精准靶向治疗带来了新的突破。ADC药物作为一种新型抗肿瘤药物，是由抗体、细胞毒性药物和连接子三部分组成，它结合了抗体的靶向性和细胞毒药物的杀伤性，可将细胞毒性药物选择性地直接递送至肿瘤细胞内部，实现了精准摧毁肿瘤细胞的目标。
2013年，首个用于乳腺癌的ADC药物恩美曲妥珠单抗（T-DM1）面世。2020年，T-DM1在我国获批上市，我国指南也在新辅助治疗后的辅助治疗、曲妥珠单抗治疗失败后的解救治疗中，进行了相应推荐。此后，德曲妥珠单抗也于2023年在我国获批上市，用于HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗。
此外，ADC药物对乳腺癌治疗格局的改变不仅是在HER2阳性的乳腺癌中，在TROP2靶点上也实现了三阴性乳腺癌的治疗突破[3]。
总结
回顾乳腺癌治疗药物的发展，从化疗到单抗、小分子TKI和ADC药物，表面上是药物类型的变化，本质上则是乳腺癌治疗策略的迭代突破。而每一次药物的突破都引领了疾病治疗方式的改变，给患者带来更多的获益。相信随着乳腺癌精准靶向治疗的不断突破，将为乳腺癌患者带来更多新的治疗选择，有望进一步改变乳腺癌的治疗格局，不断提升乳腺癌的治疗效果，让乳腺癌能够得到更加有效的控制。
参考文献
1. Adrienne G Waks, Eric P Winer. Breast Cancer Treatment: A Review. JAMA. 2019 Jan 22;321(3):288-300.
2. 刘滨, 李健斌, 江泽飞. 乳腺癌抗HER2靶向治疗20年历程 [J] . 中华外科杂志, 2023, 61(2) : 89-94.
3. Yiming Jin, Shahab Edalatian Zakeri , Raman Bahal, et al. New Technologies Bloom Together for Bettering Cancer Drug Conjugates. Pharmacol Rev. 2022 Jul;74(3):680-711.
责任编辑：研小茜
排版编辑：展思懿
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