编者按
第84届美国糖尿病协会科学年会（ADA2024）上，河南省人民医院袁慧娟教授团队两项最新研究成果以口头发言和壁报交流形式呈现。本刊特邀研究团队对此进行介绍，以飨读者。
袁慧娟 教授
河南省人民医院内分泌代谢病科主任
二级教授、主任医师、医学博士、博士生导师
中华医学会内分泌学分会委员
河南省医学会内分泌学分会主任委员
胆汁酸-RNA甲基化参与肠道菌群垂直传递对糖尿病代际遗传的影响
1213-P
谢沁园，贾轶凡，王秀丹，袁慧娟*
河南省人民医院内分泌科；*通讯作者
01
目的
妊娠期高血糖（HIP）严重威胁母子代健康。本团队前期研究证实，异常肠道菌群垂直传递导致子代糖代谢受损。而肠道菌群及其代谢产物的效应机制与表观遗传密切相关。本研究进一步挖掘肠道菌群垂直传递导致子代糖代谢异常的途径，并揭示代谢产物胆汁酸调控RNA甲基化改善子代糖代谢功能的机制。
02
方法
将前期研究中HIP母代和健康对照组母代的粪便定植到无菌小鼠体内，并在糖代谢发生差异后与雄鼠交配产生后代。采用口服葡萄糖耐量试验（OGTT）、胰岛素释放试验（IRT）等评估子代糖代谢功能，同时检测胰岛素信号通路及肝脏发育相关基因的表达情况。采用16S rRNA测序法检测子代肠道菌群并联合母代结果分析菌群垂直传递情况。通过靶向胆汁酸代谢组检测粪便代谢物胆汁酸谱。利用小鼠肝脏转录组测序筛选菌群调控途径，进一步在蛋白质和基因水平上进行验证。
03
结果
定植HIP菌群的无菌小鼠，其子代4周龄时与正常小鼠相比空腹血糖显著增高，8周龄时OGTT差异更加显著，子代小鼠胰岛素信号通路及肝脏代谢相关基因表达异常；肝脏甲基化转移酶METTL14表达降低，且RNA甲基化水平下降。Biffdobacterium choenium等关键菌在供体、母代和子代小鼠4~12周龄持续存在差异，且与糖代谢异常的表型变化趋势一致，提示其是菌群垂直传递影响子代糖代谢表型的关键菌。靶向代谢组结果显示，母代和子代肠道胆汁酸HDCA水平显著下降，且肝脏CYP7A1、FXR等胆汁酸代谢相关基因表达降低。细胞实验验证了不同浓度HDCA对肝L-02细胞胰岛素信号通路、肝脏代谢及RNA甲基化相关基因的直接影响，HDCA浓度与肝细胞中SOCS3、Pdk4等基因表达呈显著正相关。
04
结论
异常菌群传递导致HIP子代肠道菌群失调和HDCA降低，提高RNA甲基化水平，改善糖代谢相关基因表达。
@ADA2024
隔日禁食和5:2饮食通过调节肠道菌群和代谢物改善糖尿病周围神经病变
485-P
杨雪丽，许亚，杨俊朋，袁慧娟*
河南省人民医院内分泌科；*通讯作者
01
背景
间歇性禁食（IF）可以改善糖尿病（DM）和中枢神经系统病变，并且与肠道菌群密切相关。糖尿病周围神经病变，又称远端对称性多发性神经病变（DSPN），是DM最常见的慢性并发症。隔日禁食（ADF）和5:2饮食等IF能否改善DSPN及其潜在机制尚不清楚。
02
方法
给雄性db/db小鼠分别自由摄食、ADF或5:2饮食，对比不同小鼠组间周围神经功能，采用16S rRNA测序分析肠道菌群组成，液相色谱-质谱代谢组学分析评估粪便代谢物，检测结肠紧密连接蛋白来确定肠道屏障完整性。分别通过抗生素处理和粪菌移植进一步验证因果关系。
03
结果
ADF和5:2饮食均可改善DSPN，修复肠道屏障功能，减轻全身炎症反应，同时改变了肠道菌群和代谢物水平。ADF饮食小鼠的Lactobacillus_murinus和Lachnospiraceae富集，而Muribaculaceae和Bacteroides_acidifaciens减少。5:2饮食增加了Lachnospiraceae和Mucispirillum，减少了Muribaculaceae和Alloprevotella。ADF提高了有益代谢物如n-乙酰组胺、天冬酰胺和丁酸的水平，同时降低了有害代谢物n-乙酰腐胺和苯乙酸的水平。5:2饮食同样增加了n-乙酰组胺，而减少了苯乙酸水平。进一步抗生素耗竭肠道菌群后，ADF和5:2饮食的神经保护作用消失。而将ADF或5:2饮食的小鼠粪便移植给伪无菌小鼠，均降低了有害代谢物n-乙酰腐胺和苯乙酸水平，再次改善了DSPN，修复了肠道屏障功能，且减轻了全身炎症反应。
04
结论
ADF和5:2饮食可能通过调节肠道菌群及代谢物，修复肠道屏障功能和减轻全身炎症反应，进而改善DSPN，两种间歇性禁食方案无显著性差异。
