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• 市场都在等待一个成熟、获得积极结果的AI新药；

• 目前看，小分子对AI的需求会更高，AI具体能为蛋白质设计提供怎样的解决方案，还需要观望；• 2024年前三季度完成的19项AI融资中，有6笔是集中于AI蛋白质设计、蛋白质组学领域；• 剂泰医药、英矽智能的商业模式，体现了当下国内AI制药企业的多数选择。

AI制药正经历自证实力的阵痛期。

9月，英矽智能公布了TNIK抑制剂ISM001-055的2a期临床积极结果，不仅达到了主要的安全性终点，还观测到剂量依赖的药效趋势，但相关专家表示研究时间较太短，受试者人数少，在准确评估前需要更多信息。同月，刚与Exscientia并购的Recursion也公布了小分子药物REC-994的2期数据，耐受性和安全性良好，但疗效有限。

从2013年最早期的一批AI制药企业开始，AI制药已进入历史舞台十余年。随着研发管线的推进，不断有临床研究期间的AI药物停止研发，更有公司因此股价下跌、裁员和并购。如今，市场都在等待一个成熟、获得积极结果的AI新药。当下AI制药企业正在经历一个破局时期，需要思考的是AI从哪些分子形式领域入场能取得突破，如何把握企业的技术和研发方向，以及何种商业模式能走得更远。

与需求相结合

ISM001-055是英矽智能研发的AI小分子药物。公司联合首席执行官兼首席科学官任峰表示，AI需要找到在制药中真正能发挥空间之处，目前看，小分子对AI的需求会更高。

任峰

任峰进一步解释，小分子此前完全靠有经验的药物化学家设计，但仅靠人设计思维有限，AI算法可以解决小分子开发最旺盛的需求，且从数据角度看，小分子开发最早，积累了更久更多的数据，因此用AI生成小分子会更准确。剂泰医药选择用AI开发递送系统。在剂泰医药联合创始人&CEO赖才达看来，递送技术是基因治疗、核酸药物赛道中的支撑性技术，同时也是卡脖子技术。如何将药物精准靶向高效的送到疾病组织，需要AI的帮助。AI解决的是其他方式递送不到或者表达量低的问题。赖才达介绍到，以剂泰医药正在研发的肌肉靶向递送为例，目前靶向肌肉的基因编辑或RNA药物还缺乏高效的递送方式，其他递送方式例如病毒载体有毒性、免疫原性等风险，而通过AI帮助、经过大规模的材料筛选的非病毒载体，通过一针注射实现全身肌肉的转染，包括心脏肌肉、横膈肌和骨骼肌，可以应用于心衰、衰老肌肉再生、罕见疾病等多种疾病。

赖才达

在抗体药开发中，自AlphaFold面世以来，蛋白设计从技术层面获得了突破，引起了一波追逐热潮。新生代AI制药企业中聚集了大批蛋白质开发公司，例如Generate:Biomedicines、Isomorphic Labs、Xaira Therapeutics和EvolutionaryScale，尤其是Xaira以10亿美元的初始融资使AI蛋白倍受热捧。这家公司表示要利用AI大模型从头设计出全新的抗体和其他基于蛋白质的药物。“Xaira的大额融资一定程度上受到AlphaFold影响，并且既往的AI制药多聚集在小分子上，赛道已太过拥挤，AI迫切需要寻求新的突破领域。”任峰表示。赖才达表示，抗体发现很难靠人工设计，以往更多是依托人源化小鼠筛选或是噬菌体库筛选，这种依靠大量生物形式的筛选有运气成分存在，而并非AI设计工具，如果AI大模型能在蛋白质中取得突破将是革命性的变化。4月Xaira完成融资后，联合创始人David Baker连续在Science、Nature多个知名期刊中发表研究论文，阐述其在蛋白质从头设计领域的最新进展。国内企业是否在跟进AI蛋白？答案是肯定的。2024年前三季度完成的19项AI融资中，有6笔是集中于AI蛋白质设计、蛋白质组学领域，公司分别是途深智合、天鹜科技、中科新生命、百奥几何、英诺迈博和分子之心。对于AI具体能为蛋白质设计提供怎样的解决方案，任峰认为还需要进一步观望。他表示，抗体本身就有多种生成方式，例如传统的动物模型筛选，也能快速地筛选抗体，AI不是唯一的需求工具；另一方面，抗体领域目前没有积累足够的蛋白结构数据，但近年来蛋白药物的不断发展积累了一定的蛋白结构数据，为数据层面铺下基础。

多管齐下

华安证券的一份研究报告中提到，目前AI制药公司的商业模式可分为软件供应商、AI+CRO、以及AI+Biotech三类。“具体哪种商业模式最后能取得成功，现在还不知道，所以我们每个商业模式都在尝试。”任峰表示。不过，任峰提及，英矽智能目前聚焦的商业模式，即发挥强项在前期研发中，将产品推进至临床前或1期临床阶段，再对外转让出去。英矽智能也以实际案例初步证明这一模式的可行性。2023年9月，英矽智能授予Exelixis一款USP1抑制剂ISM3091的全球独家许可，此前这款AI小分子于4月获得了FDA的IND批准。英矽智能从中获得8000万美元的预付款。2024年1月，英矽智能再次达成对外授权合作，将一款KAT6A抑制剂ISM5043的全球独家开发和商业化授予美纳里尼，该合作总额逾5亿美元。这种对外授权的商业模式，对AI制药企业来说能充分发挥效率，实现价值最大化。任峰表示，“我们将持续通过管线的对外授权来证明此商业模型是可持续性的。同时，其他的商业模式也在同步进行，例如将软件授权给客户使用，我们会收到很多反馈意见，得以持续的优化平台和自研的内部项目。”这与赖才达的观点不谋而合。赖才达表示，大多数新兴技术刚问世时，都是多条路线并行，例如siRNA公司Alnylam刚起步时，也是与诺华、罗氏合作的同时，并行推进自身管线。Excientia在早期也是合作和自研同步，当下火热的AI蛋白质开发公司Isomorphic Labs、Generate:Biomedicines与诺华、礼来都达成了药物发现合作。“原因很简单，”赖才达解释，“自己做管线最能够挑战平台实力，可以通过一款自研新药打磨自平台到临床前、临床、生产的全链条，但仅靠一个产品优化平台是不够的，这时就需要和外部合作，深入优化平台并积累关键数据。”“剂泰医药当下也是采用的并行模式，通过与药企合作训练AI与递送系统的结合，通过自研管线深入研究递送系统平台，并逐步完成从小鼠、猴子到临床、生产的每一环节，再反馈给客户我们拥有将产品推进至临床的经验和实力，这两者是相辅相成的过程。”剂泰医药、英矽智能的商业模式，也体现了当下国内AI制药企业的多数选择。根据智药局的统计，国内AI制药企业能够兼容两种商业模式的比例占据31%，三种及以上的比例达13%。

编辑 | 姚嘉yao.jia@PharmaDJ.com 总第2233期访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看