邹湘鹏, 宁康, 张志凌, 等. 单中心1 367例根治性肾切除肾癌患者的远期生存分析[J]. 中华肿瘤杂志, 2023, 45(11):981-987.

DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20220614-00420.

目的

总结报道中山大学肿瘤防治中心肾癌患者根治性肾切除术后的远期生存情况。

方法

收集1999—2020年在中山大学肿瘤防治中心接受根治性肾切除术的1367例无远处转移肾癌患者的临床病理和随访资料，以总生存为主要研究终点，采用Kaplan－Meier法进行生存分析，组间生存率的比较采用Log rank检验。肾癌患者根治性肾切除术后总生存的影响因素分析采用单因素和多因素Cox比例风险模型回归分析。

结果

中位随访52.6个月，1367例患者中死亡267例，存活1100例，中位总生存时间尚未达到，5年和10年总生存率分别为82.8%和74.9%。Leibovich评分低危组、中危组和高危组患者的5年总生存率分别为93.3%、82.2%和50.5%，10年总生存率分别为88.2%、72.3%和30.2%，3组远期生存差异有统计学意义(P<0.001)。pT1期、pT2期、pT3期和pT4期肾癌患者的10年总生存率分别为83.2%、73.6%、55.0%和31.4%，差异有统计学意义(P<0.001)。有淋巴结转移患者的5年和10年总生存率分别为48.5%和35.6%，无淋巴结转移患者的5年和10年总生存率分别为85.1%和77.5%，差异有统计学意义(P<0.001)。核分级G1级、G2级、G3级和G4级患者的10年总生存率分别为96.2%、81.6%、60.5%和43.4%，差异有统计学意义(P<0.001)。局限性肾癌(pT1~2N0M0)患者接受开放手术和微创手术后的10年总生存率分别为80.5%和85.6%，差异无统计学意义(P＝0.160)。多因素Cox回归分析显示，性别、年龄、体质指数(BMI)、T分期、N分期、病理核分级、肿瘤坏死、肉瘤样分化是肾癌患者根治性肾切除术后总生存的独立影响因素，男性(HR＝1.55，95% CI：1.04~2.31)、年龄≥55岁(HR＝2.11，95% CI：1.50~2.96)、高T分期(T3~4期比T1a期：HR＝2.37，95% CI：1.26~4.46)、N1期(HR＝3.04，95% CI：1.81~5.09)、高病理核分级(G3~4比G1：HR＝4.21，95%CI：1.51~11.75)、有肿瘤坏死(HR＝1.66，95% CI：1.17~2.37)和有肉瘤样分化(HR＝2.39，95% CI：1.31~4.36)的肾癌患者根治性肾切除术后总生存较差，BMI≥24 kg/m2的肾癌患者根治性肾切除术后总生存较好(HR＝0.56，95% CI：0.39~0.80)。

结论

肾癌患者行根治性肾切除后远期总生存率高。高龄、高病理分期和核分级、有肿瘤坏死和肉瘤样分化是肾癌患者根治性肾切除术后远期生存的主要不良影响因素，高BMI是主要的保护因素。

【关键词】肾肿瘤; 根治性肾切除; 生存分析

肾癌是我国泌尿系常见的恶性肿瘤之一，其发病率逐年上升。在20世纪末期，根治性肾切除是早期或局限性肾癌最主要的外科治疗方式，只有少数患者接受肾部分切除术。随着现代影像学技术的发展和广泛应用，通过健康体检发现的早期癌患者越来越多，同时肾部分切除技术日益成熟，目前肾部分切除术已成为早期肾癌最主要或最常用的手术方式，根治性肾切除则主要用于局部晚期或实施肾部分切除术困难的早期肾癌患者。大量回顾性临床研究显示，早期(T1期)尤其是小肾癌(肿瘤直径<4 cm，即T1a)患者接受肾部分切除术后的生存时间与根治性肾切除术相当。虽然国内外肾癌手术治疗的文献已有很多，但缺乏我国的大样本根治性肾切除术后无远处转移肾癌患者的远期生存数据。在本研究中，我们对在中山大学肿瘤防治中心接受根治性肾切除并有完整随访资料的无远处转移肾癌患者的远期生存情况进行了统计分析，以供临床参考。

1．研究对象：

1999—2020年在中山大学肿瘤防治中心接受手术治疗的肾肿瘤患者共4846例，其中根治性肾切除1999例，肾部分切除术2847例。1999—2014年手术治疗肾肿瘤共1483例(其中根治性肾切除术819例，肾部分切除术664例)；2015—2020年手术治疗肾肿瘤共3363例，其中根治性肾切除术1180例，肾部分切除术2183例。接受根治性肾切除、有完整随访资料的肾癌患者共1471例，其中无远处转移者1367例，作为本研究的研究对象。

2．资料收集：

通过查阅患者的病历，获得实验室和影像学检查结果、手术记录及术后病理报告等资料，具体包括性别、年龄、体质指数(body mass index, BMI)、症状、吸烟史、合并症(高血压和2型糖尿病)、手术方式、肿瘤最大径、病理类型、TNM分期、病理和核分级、肾癌预后不良因素(肿瘤坏死、肉瘤样分化、脉管内瘤栓)等信息。从中山大学肿瘤防治中心患者随访信息库中获取患者的生存信息。总生存时间定义为自手术之日起至死亡日期或随访截止日期。

3．有关标准：

病理分期采用美国癌症联合委员会2017年TNM分期系统。2016年及以前收治的患者按照Furhman分级标准进行核分级，2016年之后收治的患者按照国际泌尿病理协会的肾细胞癌分级标准进行核分级。根据Leibovich分层标准将非转移性肾癌患者分为低危(Leibovich评分为0~2分)、中危(Leibovich评分为3~5分)及高危(Leibovich评分为≥6分)3组。

4．统计学方法：

应用R4.0软件进行统计分析。采用Kaplan－Meier法计算总生存率，组间生存率的比较采用Log rank检验。肾癌患者根治性肾切除术后总生存的影响因素分析，先进行单因素Cox比例风险模型回归分析，然后将单因素分析中P<0.10的自变量纳入Cox比例风险模型进行多因素回归分析。检验水准α＝0.05。

1．患者临床资料：

1367例患者中，男842例，女525例，年龄8~91岁，中位年龄54岁。肿瘤最大径为0.5~24 cm，中位肿瘤最大径为6.0 cm。无症状772例，有症状595例，其中血尿320例，腰腹痛244例，腹部肿块13例，肿瘤消耗症状和转移灶症状22例，其他34例。行开放根治性肾切除术750例，腔镜微创根治性肾切除术617例。1999—2014年根治性肾切除655例，其中T1期390例；2015—2020年根治性肾切除712例，其中T1期340例。

2．病理类型和病理分期：

1367例患者中，透明细胞癌1009例，乳头状肾癌107例，嫌色细胞癌92例，其他类型159例。Ⅰ期(T1N0M0)707例，Ⅱ期(T2N0M0)302例，Ⅲ期333例(其中T3N0M0 243例，T1~3N1M0 90例)，Ⅳ期25例。

3．生存情况：

随访时间0.2~270.5个月，中位随访时间52.6个月，1281例患者随访≥1年。1367例患者中，存活1100例，死亡267例。中位总生存时间未达到。全组患者的5年和10年总生存率分别为82.8%和74.9%。Leibovich评分低危组、中危组及高危组患者的5年总生存率分别为93.3%、82.2%和50.5%，10年总生存率分别为88.2%、72.3%和30.2%，3组远期生存差异有统计学意义(χ2＝197.0，P<0.001)。病理分期为Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期患者的10年总生存率分别为84.5%、76.1%、52.6%、31.4%，差异有统计学意义(χ2＝139.0，P<0.001)。pT1期、pT2期、pT3期和pT4期患者的10年总生存率分别为83.2%、73.6%、55.0%和31.4%，差异有统计学意义(χ2＝103.0，P<0.001)。有淋巴结转移患者的5年和10年总生存率分别为48.5%和35.6%，明显低于无淋巴结转移的患者(85.1%和77.5%; χ2＝93.2，P<0.001)。病理核分级G1、G2、G3和G4患者的10年总生存率分别为96.2%、81.6%、60.5%和43.4%，差异有统计学意义(χ2＝106.0，P<0.001)。T1期患者中，核分级为G3~4级患者的10年总生存率为62.2%，低于G1~2级患者(87.9%, χ2＝41.5，P<0.001)。在局限性肾癌(pT1~2N0M0)患者中，行开放手术和微创手术患者的10年总生存率分别为80.5%和85.6%，差异无统计学意义(χ2＝1.9，P＝0.160)；而在pT3~4N0M0肾癌患者中，行微创手术患者的10年总生存率(64.3%)优于行开放手术的患者(49.6%, χ2＝11.0，P<0.001)。

4．远期生存的影响因素分析：

单因素Cox回归分析显示，性别、年龄、BMI、吸烟、肿瘤最大径、T分期、N分期、病理核分级、肿瘤坏死、肉瘤样分化和脉管内瘤栓与肾癌患者根治性肾切除术后的总生存有关(均P<0.05）。考虑到肿瘤最大径和T分期密切相关，多因素分析时只纳入T分期，结果显示，性别、年龄、BMI、T分期、N分期、病理核分级、肿瘤坏死、肉瘤样分化是肾癌患者根治性肾切除术后总生存的独立影响因素，男性(HR＝1.55，95% CI：1.04~2.31)、年龄≥55岁(HR＝2.11，95%CI：1.50~2.96)、高T分期(T3~4期比T1a期：HR＝2.37，95% CI：1.26~4.46)、N1期(HR＝3.04，95% CI：1.81~5.09)、高病理核分级(G3~4比G1：HR＝4.21，95% CI：1.51~11.75)、有肿瘤坏死(HR＝1.66，95% CI：1.17~2.37)和有肉瘤样分化(HR＝2.39，95% CI：1.31~4.36)的肾癌患者根治性肾切除术后总生存较差，BMI≥24 kg/m2的肾癌患者根治性肾切除术后总生存较好(HR＝0.56，95% CI：0.39~0.80)。

手术切除是非转移性肾癌最有效的治疗手段，包括根治性肾切除术和肾部分切除术。目前根治性肾切除术仍然是各肾癌指南上T1b期以上肾癌的首选外科治疗方式。但也有不少文献报道，T1b期肾癌接受肾部分切除术与接受根治性肾切除的控瘤效果无明显差别，甚至R.E.N.A.L.评分较低的T2期肾癌接受肾部分切除术后也有良好预后。与根治性肾切除相比，肾部分切除术技术要求高、术后并发症多，T1b期和T2期肾癌的肾部分切除术应由有经验的泌尿外科医师施行，在有经验的医疗中心开展。

根治性肾切除的切除范围包括肾周筋膜及筋膜内的脂肪、肾脏和肿瘤。肾脏上极肿瘤、术前影像学提示同侧肾上腺侵犯或术中探查发现同侧肾上腺受累时，应常规将同侧肾上腺一并整块切除，否则应保留同侧肾上腺。根治性肾切除术中关于淋巴结清扫和清扫范围的问题一直存在争议。不少研究显示，对于具有不良预后因素(如cN+、肉瘤样分化、大肿瘤)的患者行扩大淋巴结清扫可改善根治性肾切除术患者的远期生存。但EORTC 30881研究显示，根治性肾切除术中常规行淋巴结清扫患者的生存获益并不明显，因此目前尚不推荐根治性肾切除术中常规行淋巴结清扫，仅对术前影像学或在术中探查发现有肿大淋巴结的患者行肿大淋巴结切除。本中心一直强调根治性肾切除术中淋巴结清扫的重要性，因淋巴结清扫可使有淋巴结转移的患者生存获益。Golijanin等的回顾性研究显示，2679例行根治性肾切除术+淋巴结清扫术、术后病理分期为pN1M0的肾癌患者1、5和8年生存率分别为68%、28%和19%。本研究中行根治性肾切除术的1367例肾癌患者均常规做淋巴结清扫，虽然清扫范围未绝对统一，但一般来说左侧肾癌清扫左肾门、腹主动脉旁和腹主动脉前方淋巴脂肪组织，右侧肾癌清扫右肾门、下腔静脉旁和下腔静脉前方淋巴脂肪组织。1367例患者中有97例(7.1%)淋巴结转移阳性，其5年和10年总生存率为48.5%和35.6%，优于Golijanin等报道的结果。根治性肾切除术常规行区域淋巴结清扫是否可使肾癌患者获益还需要进一步研究验证。

梅奥诊所1980—2010年行手术治疗的3555例N0M0肾细胞癌患者，其中透明细胞癌2726例，乳头状肾细胞癌607例，嫌色细胞癌222例，病理分期为T1期、T2期和T3~4期的患者分别占61.7%、17.1%和6.2%，其中透明细胞癌的5年和10年肿瘤特异性生存率分别为84.0%和76.0%。解放军总医院2008—2016年行手术治疗的4167例肾细胞癌患者，其中透明细胞癌3670例，病理T1期、T2期和T3~4期的患者分别占89.1%、9.6%和1.4%，中位随访时间为40个月，5年总生存率和肿瘤特异性生存率分别为92.0%和94.6%。北京大学人民医院1956—2016年行手术治疗的705例肾细胞癌患者，其中透明细胞癌627例，病理T1期、T2期和T3~4期的患者分别占77.5%、10.4%和12.1%，5年和10年肿瘤特异性生存率分别为86.9%和76.8%。本研究所得出的中山大学肿瘤防治中心肾癌患者根治性肾切除术后的5年和10年总生存率分别为82.8%和74.9%，与上述3家国内外著名医疗中心肾癌患者的远期生存情况基本一致。本研究的肾癌患者中N+病例占比达7.1%，而解放军总医院的单中心总结报告中M+病例占比为1.50%，N+病例占比为0.70%，北京大学人民医院的单中心总结报告中M+病例占比为3.50%，N+病例占比为2.80%。此外，本研究中早期(T1期)患者所占的比例也低于上述3项单中心研究。上述3家医疗中心的研究中并未单独报道行根治性切除术肾癌患者的远期生存情况，且患者的手术年代不同、术后辅助治疗及复发转移后的治疗方案不同，在某种程度上会对总生存产生一定影响，因而不能进行真正意义上的比较，在此列出仅提供参考。

本研究中多因素Cox回归分析显示，病理特征中病理核分级、肿瘤坏死、肉瘤样分化是根治性肾切除术后肾癌患者生存的独立影响因素，与既往文献报道的结果基本一致。本研究中多因素Cox回归分析显示，BMI≥24 kg/m2是根治性肾切除术后肾癌患者生存的独立保护因素，这可能和脂肪悖论相关。BMI是用来评估肥胖程度的传统指标。有研究显示，BMI越高的人群发生肾细胞癌的风险越高，但BMI较高的肾癌患者总生存和无进展生存更好，因为BMI较高的肾癌患者接受抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)治疗的疗效较好。该项研究的研究对象主要为白种人，而亚洲人的BMI往往更低，用BMI来评估肥胖具有高特异性和低敏感性的特点，不能反映更具体的身体成分，无法体现人体的脂肪分布。我中心的一项回顾性研究显示，在接受抗VEGF治疗的远处转移肾癌患者中，肾周脂肪厚度与总生存和无进展生存显著相关，与BMI相比，肾周脂肪厚度是中国远处转移肾癌患者总生存和无进展生存的一个独立预测指标，其可能的原因是，肾周脂肪厚度较厚的患者血管生成通路会发生上调，提高了抗VEGF治疗的易感性。随着越来越多前瞻性队列研究结果的证实，泌尿外科界逐渐认可腹腔镜肾癌根治术的控瘤效果并不比开放手术差。本研究结果也显示，局限性肾癌(pT1~2N0M0)患者根治性肾切除术后总生存不受开放手术或微创手术方式的影响。而在pT3~4期肾癌患者中，行微创手术患者的生存优于行开放手术的患者(P<0.001)，这可能是由于选择性偏倚所致。对于肿瘤巨大且与周围器官分界不清、伴有腹膜后肿大淋巴结包绕大血管、伴有3级及以上下腔静脉癌栓的局部进展性肾癌行微创手术往往是非常困难的，只适合在有经验的医疗中心选择性开展，而开放手术是上述局部进展期肾癌的首选手术方式。

本研究尚存在一些不足之处。(1)本研究为一项回顾性研究，纳入分析的患者诊治时间从1999年3月至2020年3月，跨越20多年，这期间肾癌的手术治疗和全身治疗均取得了巨大的进步。例如肾部分切除术从2015年开始被各大指南推荐为早期肾癌的标准治疗，根治性肾切除术则作为局部晚期肾癌患者的标准治疗，此前肾部分切除术主要用于绝对适应证患者，如患者为解剖性或功能性孤立肾、对侧肾功能不全、家族性肾细胞癌、双侧同时性肾癌等，对于分期较高的局限性肾癌(如T1b期和T2期)、中高度复杂的肾癌(R.E.N.A.L.评分≥7分)、保肾难度大或保肾手术复杂的早期肾癌(T1a期)多选择根治性肾切除术；自2006年开始全身治疗从细胞因子治疗转向分子靶向药物治疗，近年更有免疫治疗、靶向联合免疫治疗以及多学科综合治疗，晚期转移性肾癌的治疗效果不断提高。在本研究中，我们未纳入可能影响晚期肾癌患者术后生存的全身治疗疗效这一因素，但从已有的文献报道看，虽然全身治疗的进展明显改善了晚期转移性肾癌患者的生存时间，但5年生存率改善并不明显。(2)在本研究中，我们采用总生存率来评价根治性肾切除术后患者的生存情况，单因素和多因素分析均显示，年龄是患者生存的影响因素。如果采用肿瘤特异性生存率则可能消除年龄对生存的影响。本中心作为肿瘤专科医院，对肿瘤患者有比较系统的随访，复发和复发时间以及生存时间的数据比较可靠，但在院外死亡患者的死因判定就不一定可靠。因此，在本研究中我们未采用比总生存率更能反映根治性肾切除效果的肿瘤特异性生存率来评价患者的生存。(3)在本研究中，我们只对根治性肾切除术后肾癌患者的生存进行了分析，缺乏对肾部分切除术后肾癌患者的生存分析。

参考文献略。

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