到目前为止，衰老都是一个不可逆转的自然过程，通常我们说衰老，是指健康和相关生理功能与时间相关出现的退化问题，这些生理变化与多种相关疾病的发病风险密切相关，包括糖尿病、神经退化、癌症和心血管疾病等。
分子的改变对于理解衰老的潜在机制，发现与衰老相关疾病的潜在治疗靶点至关重要，近年来，高通量组学技术的发展使得研究人员能够在分子水平上研究衰老分子的系统变化，越来越多的研究利用这种技术全面探索了衰老过程中的分子变化，但大多数研究都是基于“线性变化”进行的。
但现实情况时，很多衰老相关疾病的患病率和死亡风险的增加，会在特定的年龄后加速，这些外在的数据都表明，衰老的整个过程可能并不是线性的，而是在某些特定的年龄段，会在身体的某些机能改变，疾病风险方面，出现“断崖式”的变化。
在最近发表在《自然衰老》杂志上的一项研究中，新加坡和美国的研究人员使用下一代多组学技术对纵向队列进行了全面分析，揭示了人类衰老的非线性动力学。研究中使用了下一代系统级高通量组学技术，与以前认知的不同，研究者认为衰老不是一个线性过程。该研究利用转录组学、蛋白质组学、代谢组学和微生物组分析等技术，在分子水平上揭示了衰老的复杂性。特定的实际年龄可以作为对应于显著的非线性代谢率和分子谱变化的阈值。在40 岁和60 岁时的人群，在诸多疾病的患病率方面出现了大幅的上升。
本研究旨在通过使用一系列深度多组学分析技术来研究与不同成人年龄组相关的生物学和分子途径的特定变化，从而弥补文献中的非线性衰老分子学研究空白。该研究是对来自美国加利福尼亚州的一组健康成年志愿者进行的，年龄在 25 至 75 岁之间。研究中排出的人群包括有慢性病的临床病史，包括贫血、心血管疾病、癌症、精神疾病或减肥手术等。
参与者的基线数据收集包括改良胰岛素抑制试验、空腹血糖 （FPG） 试验和糖化血红蛋白 A1C （HbA1C） 测试，以分别确定受试者的胰岛素敏感性、糖尿病和平均血糖水平。此外，在研究入组和随访时记录了参与者的体重指数 （BMI）。
虽然只有108个参与者，但是研究者采集了大量的数据。在该研究中，共采集生物样本5,405份（包括血液样本1,440份、粪便样本926份、皮肤拭子样本1,116份、口腔拭子样本1,001份及鼻拭子样本922份）。共获取13.5万个生物学特征（包括10,346个转录本、302个蛋白质、814个代谢物、66个细胞因子、51个临床实验室检查、846个脂质、52460个肠道微生物组分类单元、8947个皮肤微生物组分类单元、8947个口腔微生物组分类单元和52460个鼻腔微生物组分类单元），得到2465亿个数据点。
多组学测试包括七个不同的评估，即 1.转录组学，2.蛋白质组学（，3。非靶向代谢组学，4.细胞因子数据，5。血浆脂质组学，6。微生物组分析和 7.标准临床实验室检查（包括代谢检查、全血细胞计数、肾脏和肝脏检查、高敏 C 反应蛋白 [hsCRP] 等）。
在纳入队列研究的108名25岁到75岁的参与者中，女性占比为51.9%，中位数年龄为55.7岁，每 3-6 个月对参与者进行多组学数据抽样（中位随访期 = 1.7 年，最长 = 6.8 年）。这种严格的纵向分析使研究人员能够捕捉到与衰老相关的线性和非线性分子变化。 多组学研究结果强调了非线性方法在表征生物衰老方面的重要性，揭示了在所研究的分子中，只有6.6%表现出与年龄相关的线性变化，而81.0%表现出非线性模式。
重要的是，这些分子模式在所有七项多组学研究中都令人惊讶地一致，这表明这些变化具有深刻的生物学意义。采用轨迹聚类分析方法通过分子的时间相似性对分子进行分组，揭示了三个不同簇（簇 5、2 和 4）的存在。
簇5包括mRNA和自噬相关转录组学模块，在60+岁的年龄会出现显著增加，该模块影响细胞稳态的维持，并与衰老相关疾病风险的增加密切相关；簇2则包括苯丙氨酸代谢途径，血清/葡萄糖和血尿素氮等水平，也会在60+岁的年龄出现显著增加，凸显了这个年龄段人群肾功能下降和心血管疾病风险的增加；簇4则包括与咖啡因代谢和不饱和脂肪酸生物合成相关的途径，这对于心血管健康直观重要。
分析结果突出表明，存在两个对应于 44岁和60岁的突出峰（波峰），在整个多组学谱（尤其是蛋白质组学）范围内都是一致的。发现第一个峰（44岁）中的模块与酒精和脂质代谢密切相关，也就是说，该年龄段出现的衰老过程，与酒精代谢能力、脂肪代谢能力的显著下降密切相关。相比之下，处于第二个峰值（60岁）的那些与免疫功能障碍、肾功能和碳水化合物代谢密切相关。
在研究过程中分析的分子标志物表明，人类衰老不是一个线性过程，出现断崖式衰老的年龄约为44岁和60岁，这两个年龄段会显示出特定生物途径的严重失调，例如40岁过渡期间的酒精和脂质代谢以及60岁过渡期间的碳水化合物代谢和免疫调节。这些发现为与人类衰老相关的途径（包括生物学和分子）提供了前所未有的见解，并在确定针对与年龄相关的慢性疾病的治疗干预措施方面取得了重大飞跃。
这些全面的多组学数据和该方法使人们能够更细致地理解衰老过程中涉及的复杂性。然而，需要进一步的研究来验证和扩展这些发现，可能纳入更大的队列来捕捉衰老的全部复杂性。
参考文献：
Shen, X., Wang, C., Zhou, X.et al.Nonlinear dynamics of multi-omics profiles during human aging.Nat Aging(2024).
