当地时间2024年5月24日12点，在瑞典斯德哥尔摩举办的第61届欧洲肾脏协会（ERA）年会上，一项开创性研究——FLOW研究结果重磅公布！会议中，Peter Rossing、Richard Pratley、Vlado Prekovic、Johannes Mann和Katherine Tuttle几位教授分别对研究背景、研究设计和主要结果进行了介绍，最后以Christoph Wanner教授的独立评论结束。该研究同步发表于《新英格兰医学杂志》。接下来，我们一起看看FLOW研究的详细信息。
研究设计
FLOW研究[1,2]是一项随机、双盲、安慰剂对照，多国、多中心、事件驱动性的3b期临床试验，主要纳入标准为诊断2型糖尿病（T2DM）、HbA1c≤10%、合并慢性肾脏病（CKD）[估算肾小球滤过率（eGFR）25~50 ml/min/1.73m2且尿白蛋白肌酐比（UACR）100~5000 mg/g，或者eGFR 50~75 ml/min/1.73m2且UACR 300~5000 mg/g]，且稳定使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂治疗。1:1随机分组后，受试者分别在标准治疗基础上接受司美格鲁肽注射液1.0 mg或安慰剂治疗。主要终点为至首次发生肾脏复合事件（eGFR持续降低≥50%、持续性eGFR<15 ml/min/1.73m2、起始长期肾脏替代治疗、因肾脏疾病或心血管疾病死亡）的时间；确证性次要终点包括eGFR斜率（即从随机化到试验结束期间eGFR的年变化率）、主要心血管不良事件（MACE）及全因死亡。
图1. FLOW研究设计
研究结果
研究共纳入28个国家387个研究中心3533例伴CKD的T2DM患者，其中司美格鲁肽注射液组1767例、安慰剂组1766例。基线平均年龄66.6岁，69.7%为男性，平均HbA1c7.8%，糖尿病病程≥15年者占56.8%，平均eGFR为47.0 ml/min/1.73m2，中位UACR为567.6 mg/g，15.6%的受试者使用钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）。根据改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）风险分类，93%的受试者处于高或极高CKD进展风险。研究原计划随访近5年，但由于中期分析结果满足预设条件而提前终止，中位随访时间约3.4年。值得一提的是，我国4家研究中心在北京大学人民医院纪立农教授的带领下参加了此研究。
1、主要终点结果
安慰剂组发生410例（23.2%）主要终点事件，而司美格鲁肽注射液组发生331例（18.7%），相对风险降低24%（HR 0.76；95%CI：0.66~0.88，P=0.0003），主要终点达成，且主要终点风险降低由各组分共同驱动（图2A）。司美格鲁肽注射液的需治人数（NNT）为20例，即每使用司美格鲁肽注射液治疗20例患者3年，可预防1例主要终点事件。主要终点的亚组分析显示，基线年龄、性别、体质指数（BMI）、病程、eGFR、UACR、心血管病史、合并用药等不影响司美格鲁肽注射液的肾脏获益（图3）。
图2. FLOW研究的主要终点和确证性次要终点结果
图3. FLOW研究主要终点的亚组分析结果
2、确证性次要终点结果
与安慰剂组相比，司美格鲁肽注射液组eGFR斜率显著更小，年变化率组间差异为1.16 ml/min/1.73m2（P<0.001），表明eGFR下降速度更慢（图2B）；MACE风险显著降低18%（HR 0.82，95%CI：0.68~0.98；P=0.029，图2C）；全因死亡风险降低20%（HR 0.80，95%CI：0.67~0.95，P=0.01，图2D），确证性次要终点均达成。
3、安全性结果
司美格鲁肽注射液安全性与耐受性良好，严重不良事件发生率（49.6% vs. 53.8%）及因不良事件中断治疗患者比例（13.2% vs. 11.9%）与安慰剂组相似（表1）。
表1. FLOW研究不良事件汇总
FLOW研究中国区主要研究者点评
纪立农 教授
北京大学人民医院
首先，祝贺FLOW研究取得阳性结果，验证了研究的科学假设——司美格鲁肽具有肾脏保护作用。作为研究者之一，我和其他参加该研究的中国研究者一样感到特别高兴和自豪。
T2DM、CKD和心血管疾病（CVD）是威胁人类健康的三大慢性疾病。临床上，这三类疾病关系密切，在病理生理机制上相互影响和促进。2023年10月，美国心脏协会（AHA）提出心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征的概念，即由肥胖/糖尿病、CKD和CVD之间病理生理相互作用导致的全身性、进行性疾病[2]。
既往人们对糖尿病与CVD之间联系的关注更多。然而，CKD的疾病负担也十分沉重，不容忽视。在中国，CKD患病人数已达8200万[3]，其中糖尿病是CKD的首位病因[4]，而在糖尿病患者中，糖尿病肾病是最常见的并发症之一[5]。CKD与糖尿病相互影响，相互促进。相比于不伴糖尿病的CKD患者，伴糖尿病的CKD患者eGFR下降速度更快，进展至终末期肾病的时间更短[6]。而糖尿病患者一旦合并CKD，死亡风险成倍增加[7]。因此，对于CKD和糖尿病共病患者而言，尽早干预至关重要。尽管目前SGLT2i、非奈利酮等已通过肾脏结局试验（KOT）证实在伴CKD的T2DM患者中可降低肾脏事件风险，但残余风险尚存[8-11]，我们仍需要更多治疗手段来降低共病患者的肾脏事件风险。
司美格鲁肽属于胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）类药物，可通过多种机制发挥多重代谢调节作用和器官保护作用。既往SUSTAIN 6研究显示，司美格鲁肽注射液能够显著降低合并CVD或高危因素的T2DM患者的心血管事件发生风险，心血管获益明确[12]。最近，用于改善体重的司美格鲁肽（2.4 mg）还被SELECT等研究证明可以减少肥胖人群发生心衰和ASCVD的风险[13-15]。此外，在SUSTAIN 6研究中，肾脏复合事件作为次要终点被探索，结果显示，司美格鲁肽注射液可显著降低肾脏复合事件风险，提示了司美格鲁肽注射液潜在的肾脏保护作用[12]。
基于在其他短期或长期临床结局中观察到司美格鲁肽可以改善白蛋白尿和延缓肾功能恶化的效果[12,16]，研究人员提出“司美格鲁肽具有肾脏保护作用”的假设，并设计了FLOW研究来验证该假设。FLOW研究是首项探索GLP-1RA肾脏获益的KOT。
与心血管结局试验（CVOT）以心血管结局作为主要研究终点不同，KOT以肾脏结局作为主要研究终点，对药物的肾脏保护作用进行探索。既往GLP-1RA的肾脏获益证据主要来自CVOT的次要终点，而FLOW研究作为KOT首次证实了GLP-1RA（司美格鲁肽注射液）在伴CKD的T2DM人群中明确的肾脏获益，在标准治疗基础上，不仅降低肾脏复合事件（eGFR持续降低≥50%、持续性eGFR<15 ml/min/1.73m2、起始长期肾脏替代治疗、因肾脏疾病或心血管疾病死亡）的风险达24%，同时显著延缓eGFR下降速度，为伴CKD的T2DM患者治疗提供了改善肾脏结局的新手段，也对CKM综合征的优化管理带来新的启示。
参考文献
1. N Engl J Med. 2024 May 24. doi: 10.1056/NEJMoa2403347.
2. Circulation. 2023 Nov 14; 148(20): 1606-1635.
3. JAMA Intern Med. 2023 Apr 1; 183(4): 298-310.
4. J Diabetes Res. 2020 Feb 3; 2020: 2315607.
5. 中华全科医师杂志.2023; 22(2): 146-157.
6. 肾脏病与透析肾移植杂志. 2015; 24(6): 518-523.
7. J Am Soc Nephrol. 2013; 24(2): 302-308.
8. N Engl J Med. 2019 June 13; 380(24): 2295-2306.
9. N Engl J Med. 2020 Oct 8; 383(15): 1436-1446.
10. N Engl J Med. 2023 Jan 12; 388(2): 117-127.
11. N Engl J Med. 2020 Dec 3; 383(23): 2219-2229.
12. N Engl J Med. 2016 Nov 10; 375(19): 1834-1844.
13. N Engl J Med. 2023 Dec 14; 389(24): 2221-2232.
14. N Engl J Med. 2023 Sep 21; 389(12): 1069-1084.
15. N Engl J Med. 2024 Apr 18; 390(15): 1394-1407.
16. Kidney Int. 2023 Apr; 103(4): 772-781.
