编者按
在第84届美国糖尿病协会科学年会（ADA2024）上，首都医科大学附属北京潞河医院赵冬教授团队以最新研究进展的壁报交流（Late Breaking Poster）形式展示了4项最新研究成果，涉及T2DM及其血管并发症相关分子标志物的筛选和验证以及分子机制的研究。本刊邀请赵冬教授团队对相关研究结果进行介绍，并予以精彩点评。
STK25通过Septin2调控线粒体自噬促进动脉粥样硬化斑块形成
1798-LB
王娣，王璐，王岩，杨龙艳
首都医科大学附属北京潞河医院，内分泌代谢与免疫性疾病中心，北京市糖尿病防治研究重点实验室
01
背景
血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的主要危险因素。在糖尿病患者中，尤其是2型糖尿病（T2DM）患者，血脂异常的患病率明显高于非糖尿病人群。因此，糖尿病是ASCVD的一个重要独立危险因素。丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶25（STK25）可以调节人主动脉内皮细胞脂质异位沉积、炎症及纤维化途径的激活，并且参与氧化应激和内质网应激。然而，内皮细胞中STK25直接底物尚不清楚，且STK25及其底物在糖尿病动脉粥样硬化中的作用机制仍然未知。本研究旨在探索STK25的底物及其在糖尿病动脉粥样硬化斑块形成中的潜在机制。
02
方法
雄性C57BL/6J小鼠通过腹腔注射链脲佐菌素和尾静脉注射rAAV8-PCSK9病毒（5×1010 genome copies）或阴性对照，并同时给予小鼠西式饮食，以建立糖尿病动脉粥样硬化模型。通过形态学观察、血清甘油三酯和胆固醇分析、油红O染色、免疫荧光染色、电子显微镜、实时PCR、共免疫沉淀和Western Blot评价小鼠动脉粥样硬化斑块及主动脉内皮损伤。在离体实验中，对不同浓度的低密度脂蛋白（LDL，250 μg/ml）和葡萄糖（30 mmol/L）处理的人主动脉内皮细胞进行了相关机制的探索。
03
结果
体内和体外结果表明，高糖高脂引起STK25增加，主动脉内皮细胞的线粒体自噬减少。沉默STK25减少了主动脉内皮细胞脂质堆积，并改善了线粒体自噬。STK25通过磷酸化Septin2调节内皮细胞的线粒体自噬。
04
结论
本研究证据表明，STK25促进了糖尿病动脉粥样硬化斑块的形成，至少部分是通过Septin2调节线粒体自噬来实现的。
T2DM患者代谢性内脏脂肪评分与其他腹部肥胖指标在心室肥厚中的比较
1794-LB
王璐，王娣，王岩，魏玲玲，杨龙艳
首都医科大学附属北京潞河医院，内分泌代谢与免疫性疾病中心，北京市糖尿病防治研究重点实验室
01
背景
左室肥厚（LVH）是T2DM患者常见的并发症，与高心血管疾病（CVD）风险密切相关。尽管已有许多腹部肥胖指标（AOIs）用于评价肥胖对心血管健康的影响，但少有研究深入探讨这些指标与T2DM患者LVH之间的具体关联。本研究旨在评估AOIs与LVH之间的相关性。
02
方法
本研究是一项横断面研究，选取2017年10月至2023年6月在首都医科大学附属北京潞河医院就诊的5105例无CVD病史的T2DM患者为研究对象。通过超声心动图计算的左室质量指数评估LVH，并分析多种AOIs，包括内脏脂肪代谢评分（METS-VF）、腰围（WC）、臀围（HC）、内脏脂肪组织（VAT）、体重指数（BMI）、腰臀比（WHR）、腰高比（WHtR）、体圆指数（BRI）、腹部体积指数（AVI）、体锥指数（CI）、脂质积累产物（LAP）、心血管代谢指数（CMI）、内脏脂肪指数（VAI）和中国内脏脂肪指数（CVAI）。采用多变量逻辑回归模型和限制性立方样条回归模型，评估AOIs与LVH之间的线性和非线性关系。
03
结果
在5105例T2DM患者中，560例（10.9%）被诊断为LVH。校正混杂因素后，METS-VF与LVH相关性最强（OR 9.78；95%CI：6.15~15.75，P<0.001）。此外，WC、VAT、BMI也与LVH显著相关（OR：1.003~1.916，P<0.05）。METS-VF、WC、VAT、BMI和WHtR与LVH呈线性关系，而HC、WHR、BRI、LAP、CMI和CVAI则表现出非线性关系。AVI、CI和VAI未显示与LVH独立相关。
04
结论
在预测T2DM患者的LVH方面，METS-VF优于其他AOIs，其显示出作为评估心血管风险的有效工具的显著潜力。
预测糖尿病肾病发展的潜在侵入性和非侵入性标志物研究
1785-LB
武建博，张志国，尹彤，杨龙艳，赵冬
首都医科大学附属北京潞河医院，内分泌代谢与免疫性疾病中心，北京市糖尿病防治研究重点实验室
01
背景
糖尿病肾病（DKD）是糖尿病常见的微血管并发症之一。细胞间通讯在DKD的发展中起着重要作用，本研究旨在通过细胞间通讯分析来鉴定DKD的潜在生物标志物和治疗靶点。
02
方法
下载来自Gene Expression Omnibus（GEO）的肾组织单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据集（GSE183279），包括18例正常人和12例DKD患者的肾脏样本。从GEO下载bulk RNA测序（bulk RNA-seq）数据集（GSE142025），包括9例正常人和27例DKD患者的样本。蛋白质组学数据（PXD047872）从PRIDE（proteomics identifications database）下载，包括6例健康对照、6例糖尿病患者、6例早期中期和6例晚期DKD患者的血清样本。单独的小管和肾小球bulk RNA-seq数据来自Nephroseq平台。通过整合这些数据，确定潜在的生物标志物和治疗靶点。
03
结果
肾脏scRNA-seq数据的通路富集分析显示，异常细胞通讯在DKD中被激活。基于肾脏scRNA-seq和bulk RNA-seq数据，通过Tensor-cell2cell算法和LASSO分类模型，鉴定出43个枢纽基因，利用这些基因可以很好地预测DKD患者，并且发现DKD患者中增强的细胞间相互作用主要是由整合素及其受体介导的。进一步利用肾小管和肾小球的bulk RNA-seq数据，将该生物标志物panel优化为8个枢纽基因，并验证了这些枢纽基因的预测能力。最后，通过整合scRNA-seq、bulk RNA-seq和血清蛋白组数据，确定了6个基因作为DKD进展的潜在无侵入性生物标志物panel。
04
结论
本研究鉴定了一个由8个枢纽基因（C3、FN1、ITGB2、CD247、COL15A1、CD3D、COL1A1和TNFRSF1A）组成的侵入性生物标志物panel和一个由6个基因（CLU、CRIP1、CST3、PPIC、CA2和GPX3）组成的非侵入性生物标志物panel来预测DKD进展，这将有助于DKD早期诊断和开发新的治疗策略。
胰岛素抵抗发生和发展过程中调节性B细胞的特征活性
2019-LB
魏玲玲，张丽洁，赵冬，马燕，杨龙艳
首都医科大学附属北京潞河医院，内分泌代谢与免疫性疾病中心，北京市糖尿病防治重点实验室
01
背景
本研究旨在探讨不同胰岛素抵抗（IR）水平患者外周血中调节性B细胞（Bregs）亚群的异常分布及其临床相关性。
02
方法
研究共纳入124例受试者，根据胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）和T2DM诊断情况，将其分为5个不同组别：HOMA-IR<3（无T2DM的IR-组）、HOMA-IR<3（有T2DM的IR-组）、3≤HOMA-IR<6（无T2DM的IR+组）、3≤HOMA-IR<6（无T2DM的IR+组）和HOMA-IR≥6（有T2DM的IR++组）。从每组受试者中采集外周血样本，通过流式细胞仪和流式微球矩阵法检测CD19+CD24+CD27+和CD19+CD24+CD38+ Bregs的百分比，以及IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-17、TNF-α、IFN-γ的水平。此外，还通过ELISA验证细胞因子水平。分析不同组别中Bregs的激活状态以及IL-10的产生情况。采用Spearman相关分析评估Bregs占比与IR严重程度之间的相关性。
03
结果
与IR-组相比，无论是否患有T2DM，IR+组的CD19+CD24+CD27+和CD19+CD24+CD38+细胞水平均有所升高，且在伴有T2DM的IR++组中观察到最显著的升高。此外，IR+组的血浆IL-6、IL-10、IL-17、TNF-α和IFN-γ水平高于IR-组。在T2DM患者中，Bregs的表达和激活水平与IR严重程度呈正相关。
04
结论
在患有和未患有T2DM的IR+个体中，均观察到Bregs水平升高，其中同时患有IR和T2DM的个体中Bregs水平最高。同时，IR+组的炎性细胞因子也有所增加。Bregs的表达与IR严重程度呈正相关，表明Bregs可能在T2DM发展和胰岛素抵抗中发挥作用。
专家点评
赵冬教授
首都医科大学附属北京潞河医院
糖尿病及其并发症严重威胁人类健康，糖尿病血管病变是最常见的糖尿病并发症，其中以糖尿病肾病（DKD）、糖尿病心肌病（DCM）和糖尿病动脉粥样硬化病变为代表的糖尿病血管并发症最为严重，是糖尿病致残、致死的主要原因。本研究团队对T2DM及其血管并发症包括DKD、DCM和糖尿病动脉粥样硬化病变进行了临床数据收集、临床观察、样本库建立、相关分子标志物的筛选和验证以及相关分子机制的研究。
本文介绍的第1项研究（1798-LB）阐明了STK25通过SEPTIN2调控线粒体自噬，引起主动脉内皮细胞脂代谢异常，导致内皮细胞屏障功能受损，促进糖尿病动脉粥样硬化斑块形成的分子机制。研究明确了STK25的新底物SEPTIN2在糖尿病动脉粥样硬化中的作用，为STK25成为糖尿病动脉粥样硬化新的潜在治疗靶点提供了新思路，为相关临床研究提供实验依据，具有一定的理论意义和临床应用前景。
第2项研究（1794-LB）系统评估了多种AOIs在预测T2DM患者LVH风险中的作用。ETS-VF）表现出最强的预测能力，显著优于其他指标，表明其在临床中具有极高的应用价值。METS-VF的强相关性（OR 9.78）突显了其作为T2DM患者心血管风险评估工具的有效性和精准性，特别是在早期识别高风险患者方面。
第3项研究（1785-LB）整合了正常对照和DKD患者的转录组数据以及血清蛋白组数据，利用多种生物信息学分析手段，找到了一组侵入性的生物标志物和一组非侵入性的生物标志物，为早期诊断DKD和开发新的药物靶点提供了依据。
第4项研究（2019-LB）揭示了不同胰岛素抵抗水平下Bregs在个体外周血中的异常分布，以及其与炎性细胞因子水平和胰岛素抵抗严重程度的正相关关系，为理解Bregs在T2DM和胰岛素抵抗中的作用提供了新见解。
团队介绍
首都医科大学附属北京潞河医院内分泌代谢与免疫性疾病中心是京东地区集医、教、研、防于一体的内分泌代谢和风湿免疫性疾病医疗中心。同时，中心也是通州区糖尿病防治中心，拥有市级重点实验室1个（北京市糖尿病防治研究重点实验室）、院校级研究所1个（首都医科大学糖尿病研究所），同时是国家标准化代谢性疾病管理中心（MMC）成员单位和省级中心。在教学上，中心是首都医科大学研究生学位授予点，是北京市住院医师规范化培训基地，也是中国研究型医院学会糖尿病临床技能培训中心。目前，教学科研型教授、博士生导师1名，青年博导1名，教学型教授1名，教学科研型副教授、硕士生导师6名，讲师8名。
中心主持国家级课题12项（其中合作2项）、省部级课题21项、校局级课题22项、通州区级课题67项和院级课题57项，总获批科研经费2885.78万元。近5年内，以第一作者或通讯作者发表SCI论文101篇，核心期刊论文99篇，共200篇。影响因子大于5分的SCI论文20篇，Q1区论文25篇，Q2区论文26篇。累积影响因子245.7分。
同时获批国家级发明专利4项，实用新型专利13项。先后获得共青团北京市委员会“青年文明号”，中华妇女联合会“巾帼文明岗”。多次参加美国糖尿病协会（ADA）年会、欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会等国际会议交流，并受邀做大会口头发言和壁报交流等。每年参加国内内分泌和糖尿病相关会议交流。获得人才项目包括：北京市科技新星1项，北京市优秀人才培养项目2项，首都医科大学自然科学技术奖2项，通州区高层次领军人才3项，通州区运河人才3项，通州区科技创新人才1项。
学科带头人为赵冬教授。赵冬教授，博士生导师，内分泌代谢与免疫中心主任。以第一作者或通讯作者在ATVB、Stem Cell、Diabetes、JAHA等发表SCI论文30余篇。承担国家及省部级课题6项，参与国自然课题6项。曾获得北京市先进工作者，北京市三八红旗荣誉奖章，是通州区高层次人才发展支持计划“领军人才”、“运河人才”，“通州区科技带头人”获得者。担任科技部国家重点研发计划“重大慢性非传染性疾病防控研究”等重点专项基金评审专家。
