任红教授：PD-1单抗治疗慢乙肝——探索临床治愈的新希望

编者按

在我国，慢性乙型肝炎（CHB）不仅是严重的公共卫生问题，更是原发性肝癌高发病率和死亡率的主要驱动因素。面对这一严峻挑战，在世界华人医师协会肝脏病学专业委员会学术论坛召开期间，重庆医科大学附属第二医院任红教授在接受本刊专访中，深入探讨了PD-1单抗及PD-L1单抗在治疗CHB中的最新研究进展。任教授指出，当前实现CHB临床治愈的患者仍非常有限，探索新的联合序贯临床治愈方法是当务之急。PD-1单抗作为免疫治疗的新星，其独特的免疫调节机制为CHB的临床治愈提供了新的可能。同时，任教授也强调了安全性和疗效并重的重要性，呼吁在探索新疗法的同时，关注患者的个体差异和治疗反应，以期早日实现CHB的临床治愈目标。

《国际肝病》

中国是全球HBV感染人数最多的国家，CHB是肝癌死亡率的主要驱动因素，请您谈一谈中国CHB的现状以及目前的治疗药物。

任红教授：中国目前有8,000万左右乙肝表面抗原（HBsAg）阳性人群，是全球HBV感染人数最多的国家。但目前的诊疗现状不尽如人意。存在的首要问题就是筛查，采取什么方法措施将这些HBsAg阳性人群筛查出来非常重要，只有普及筛查之后，诊断率和治疗率才能够有效提升。对于我国CHB患者的治疗，中国慢乙肝指南和专家共识的建议是扩大临床治疗，即一旦查到病毒就应该进行相应的抗病毒治疗。只有采用了积极的抗病毒治疗，才能在比较短的时间内使我国肝癌的发病率得到有效的控制。

目前CHB的治疗药物主要有两大类：核苷（酸）类似物（NA）及干扰素，其中NA包括恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦酯（TDF）、富马酸丙酚替诺福韦（TAF）及国产的富马酸艾米替诺福韦（TMF）等。应该说多年来全球缺乏创新性CHB治疗药物，特别是能够使表面抗原阴转的药物。现在新靶点药物的研究集中在反义寡核苷酸、小干扰RNA等，但要达到比较好的治疗效果，特别是达到临床治愈的目标，仍需要努力。所以在现有抗病毒治疗的基础上，利用现有药物，通过联合序贯的方式，不断提升临床治愈率是比较现实和关键的问题。

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随着免疫治疗时代的来临，PD-1/PD-L1抗体免疫调节剂作为CHB治疗新方案引人瞩目，在追求临床治愈效果的同时大家也非常关注其安全性，请您谈一谈这类药物在临床治疗过程中如何规避其安全性风险？

任红教授：对于CHB患者的治疗，国内相关指南和专家共识的建议是扩大临床治疗，即查到病毒就应该进行相应的治疗。扩大治疗后，患者治疗的时间相对会更长，并且部分如高载量的、ALT正常的人群可能出现完全病毒学应答的比例会比现有的数据降低，低病毒血症的患者会更多。追求更多的患者获得临床治愈，是当务之急，也是治疗的目标。

使用现有药物重新找到有效的联合疗治疗方案，是现在临床治愈更关注的方向。十几年前的研究表明，NA联合干扰素有一定的治愈效果，如果需要在这个基础上进一步提升HBsAg的消失率，自然可以考虑PD-1/PD-L1免疫调节抑制剂。它并不是针对HBV感染开发的药物，在临床中多用于肝癌的一线靶免治疗。在一些回顾性肝癌靶免治疗研究中，发现其对HBsAg降低有明显作用。根据我们对CHB本身的免疫发病机制的研究，CHB患者的PD-1表达普遍升高，因此使用抗体使之降低，恢复正常的免疫调节功能，可起到免疫恢复和重建的作用，尤其是其中CD8阳性T细胞的功能重建。由于它们都是已上市药品，且有一定CHB治疗的临床基础，在抗病毒治疗方面对其进行相关的临床研究是符合临床研究的伦理的。

结合临床经验，肝癌患者长期使用PD-1/PD-L1免疫调节剂，会显现一定的副作用。如果追求HBsAg消失率，将PD-1/PD-L1免疫调节抑制剂的应用前移到CHB的抗病毒治疗，首先需要考虑其安全性问题。对于临床研究，减少剂量和固定疗程限期治疗是有效控制副作用的基本方法。肝癌患者的用药剂量相对较大，在用于CHB治疗时可降低剂量，安全性肯定会有所保障。在CHB患者中，因为其作用是免疫调节和免疫重建恢复，在这些临床研究中可以设置疗程固定的有限疗法。这样安全性问题基本会得到有效控制。在保证安全性的基础上，可以积极探索PD-1/PD-L1免疫调节剂在CHB治疗中的作用，特别是与现有干扰素的序贯、冲击和联合的方案，提升慢乙肝的临床治愈率！

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关于CHB临床治愈的将来您有什么期待或展望？您还有哪些思考？

任红教授：关于CHB的治疗，不论从HBsAg的消失，还是完全的临床治愈角度，免疫机制均发挥核心作用。单纯从基因靶向HBsAg，一旦停药会迅速反弹，所以根本问题还要从抗HBV的免疫学机制入手，使耗竭的免疫细胞得到恢复。研究发现，CD8+T细胞耗竭通常发生在CHB和肝癌患者中，这是重要的免疫机制之一。一些研究发现，PD-1/PD-L1免疫调节剂对CD8+T细胞功能和数量恢复有一定的作用。

NA联合治疗中用到的干扰素，探索中的PD-1/PD-L1抗体，TLR-7、8激动剂以及治疗性疫苗，这些均是免疫调节剂，通过免疫调节机制恢复CHB患者耗竭的免疫细胞功能。虽然有很多新靶点药物正在进行开发，即使研发成功，想要达到理想的临床治愈，免疫调节治疗也必定发挥重要价值，这也是我们探索PD-1/PD-L1免疫调节抑制剂的目的。目前的动物实验和初步的临床研究结果都让我们看到了希望和信心。