编者按
近日，JOH杂志在线发表了由荷兰鹿特丹伊拉斯姆斯大学医学中心Harry L.A. Janssen教授牵头的一项全球多中心队列研究（RETRACT-B研究），它揭示了停用核苷（酸）类似物（NA）后肝炎复发的深层次特征和关键预测因素。这项由来自欧洲、北美和亚洲12个顶尖研究中心共同合作的研究，不仅丰富了我们对慢性乙型肝炎（CHB）停药后病情变化的理解，也为未来的临床实践提供了重要指导。
文章重要图表摘要 （DOI: 10.1016/j.jhep.2024.08.015）
全球约有2.96亿人长期感染慢性乙型肝炎（CHB），核苷（酸）类似物作为CHB的主要治疗手段，能够有效抑制乙肝病毒（HBV）的复制，降低肝硬化和肝癌的风险。然而，长期治疗带来的功能性治愈（即HBsAg丧失）率仍然较低，因此停用NA并探索其效果成为当前研究的热点。尽管停用NA可能恢复患者的免疫系统并促进病毒清除，但同时也可能引发肝炎复发，导致肝衰竭甚至死亡。
本研究旨在探讨停用NA后肝炎复发的发生率和结果，并识别这些复发的预测因素，以指导临床实践和随访管理。
研究纳入了1552名在停用NA时处于病毒抑制状态且乙肝e抗原（HBeAg）阴性的CHB患者。主要终点为停药后首次肝炎复发的累积发生率，次要终点包括复发的预测因素及其对患者预后的影响（如HBsAg丧失、肝衰竭和死亡）。肝炎复发定义为丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平升高至正常上限（ULN）的5倍、10倍或20倍以上。
主要研究发现01
复发率与复发时间
研究结果显示，停药后有350名患者（占总研究人群的22.6%）经历了不同程度的肝炎复发，这一比例突显了停药后肝炎复发的普遍性。值得注意的是，超过70%的复发事件发生在停药后的第一年，强调了早期监测的重要性。具体来说，停药1年内ALT水平升高至5×ULN的累积发生率为18.6%，而对于更为严重的复发（ALT≥10×ULN和≥20×ULN），累积发生率则分别为10.2%和3.4%。
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复发严重性与后果
尽管随着时间的推移，复发的严重程度有所降低，但研究明确指出了晚期复发同样不容忽视的风险。有13名患者在复发后出现肝衰竭，这一严重并发症不仅极大地增加了患者的身体负担，还导致了3例不幸的死亡事件。这一发现强调了即便在停药后较长时间内，患者仍需保持高度警惕并进行持续监测。
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关键预测因素
RETRACT-B研究通过多变量分析，深入探讨了影响停药后肝炎复发的多种因素。研究指出，高龄、男性性别、停药时HBsAg水平较高（≥100 IU/mL）以及使用富马酸替诺福韦酯（TDF）治疗是显著的复发预测因素。特别是，早期HBV DNA水平超过5log10 IU/mL的患者群体，其复发风险尤为突出。这一发现不仅为临床医生提供了识别高风险患者的科学依据，也为制定个性化的随访和治疗策略奠定了坚实基础。
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复发与HBsAg丧失关系
值得一提的是，研究还就复发与HBsAg丧失之间的关系进行了深入探讨。然而，与部分早期假设相反，研究发现停药后肝炎复发并未显著增加HBsAg丧失的概率（aHR=1.42，P=0.28）。这一结果挑战了既往关于复发可能促进病毒清除的观点，提示我们需要以更加审慎的态度评估停药后的病情变化。
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关于停药的建议
基于上述发现，RETRACT-B研究为CHB患者的停药管理提出了具体建议。对于高龄、男性、停药时HBsAg水平较高及接受TDF治疗的患者群体，临床医生应给予特别关注并进行密切监测。尤为重要的是，如果患者在停药后的前12周内HBV DNA水平迅速上升并超过5log10 IU/mL，强烈建议重新启动抗病毒治疗以防止严重肝炎复发的发生。这一建议有望显著降低停药后并发症的风险，改善患者的长期预后。
研究者说——Harry L.A. Janssen教授 荷兰鹿特丹伊拉斯姆斯大学医学中心
RETRACT-B研究无疑为慢性乙型肝炎患者的停药管理开辟了新的视野。通过揭示停药后肝炎复发的关键预测因素和管理要点，该研究不仅丰富了我们的理论知识体系，更为临床实践提供了有力的支持。随着研究的不断深入和技术的不断进步，我们有理由相信CHB患者的预后将会得到显著改善。
然而，尽管RETRACT-B研究为我们提供了宝贵的见解，但仍有诸多未解之谜有待进一步探索。例如，如何区分有益复发和有害复发？是否存在其他潜在的生物标志物能够更准确地预测停药后的病情变化？未来的研究应致力于解答这些问题，并不断优化停药后的监测和管理策略，以期为患者提供更加个性化和精准的医疗服务。
原文链接：Edo J. Dongelmans, Grishma Hirode, Bettina E. Hansen, et al. Predictors of hepatic flares after nucleos(t)ide analogue cessation - Results of a global cohort study (RETRACT-B study). JOH Articles in Press August 30, 2024
