2024年8月31日，在国际糖尿病联盟（IDF）大力支持下，“对话IDF-2024糖尿病前沿进展与学术交流”在上海成功举办。会议期间，北京大学第三医院洪天配教授和加拿大糖尿病协会临床实践指南指导委员会主席、加拿大LMC内分泌中心Harpreet S. Bajaj教授受邀接受本刊专访，两位专家结合临床证据和临床经验，深入探讨了胰岛素治疗的重要性、胰岛素周制剂为糖尿病管理带来的变革及胰岛素周制剂的具体应用。 中国专家视角 立足中国：胰岛素治疗是糖尿病管理的重要基石，是实现良好血糖控制的关键手段 洪天配教授：《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》[1]推荐，2型糖尿病（T2DM）患者在生活方式和口服降糖药（OAD）联合治疗的基础上，若血糖仍未达到控制目标，尽早（3个月）开始胰岛素治疗；在其高血糖治疗路径中明确指出，二联治疗中的胰岛素通常选用基础胰岛素。 然而，不论中国还是全球，T2DM治疗普遍存在临床惰性。ORBIT研究表明，中国T2DM患者起始胰岛素治疗时的平均HbA1c>9%，平均病程6.5年[2]，反映起始治疗不及时。剂量调整不充分是另一问题，起始胰岛素治疗后，即使血糖控制不达标，剂量调整幅度通常也较小[2,3]。另外，方案调整不够积极，T2DM患者胰岛素治疗血糖控制不佳时，往往未能优化调整治疗方案[4]。 临床研究中看到的问题在真实临床实践普遍存在。究其原因，既有患者因素，也有医生及医疗体系因素。特别在中国，糖尿病教育所涉及的糖尿病健康管理师等是薄弱点。糖尿病作为一种慢性疾病，其管理需要来自不同背景的多学科团队。另外，促进医疗健康体系的进一步优化，可能有助于解决临床指南与真正实践之间的巨大鸿沟。 开启治疗新模式：胰岛素周制剂兼顾有效性、安全性和依从性 洪天配教授：毫无疑问，胰岛素周制剂是极具历史意义的一项重要突破。依柯胰岛素的3期临床研究ONWARDS系列研究，其中5项在T2DM患者中开展，ONWARDS 1、3、5纳入的是未使用胰岛素治疗的T2DM患者，ONWARDS 2和4纳入的是已使用胰岛素治疗的T2DM患者。 在疗效和安全性方面，ONWARDS 1、3、5、2研究结果显示，在HbA1c降幅、HbA1c<7%且无2级或3级低血糖的患者比例方面，依柯胰岛素显著优于基础胰岛素日制剂（德谷胰岛素、甘精胰岛素u100 u300）[5-8]；onwards 1研究还显示，在葡萄糖目标范围内时间（tir）方面，依柯胰岛素显著优于甘精胰岛素u100[5]。在onwards 4研究中，患者既往使用的是基础-餐时胰岛素方案。餐时胰岛素的加入会导致低血糖发生风险的升高，这会制约研究治疗方案的疗效。然而，在onwards 4研究中，依柯胰岛素组相较对照组仍达到非劣效且安全性相似[9]，这是非常好的结果。 在依从性方面，依柯胰岛素相较基础胰岛素日制剂的优势显而易见，其将注射次数从每周7次减少至每周1次，每年365次减少至每年52次，大大降低患者的治疗负担，改善治疗的依从性和持续性，进而改善短期与长期结局，提高生活质量，患者治疗满意度更高。 临床应用：依柯胰岛素的适用人群、起始剂量、转换剂量和剂量调整方案 洪天配教授：依柯胰岛素的适用人群既包括未使用过胰岛素治疗的T2DM患者，如OAD或胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）治疗不达标的患者；也包括已使用胰岛素治疗的T2DM患者，如基础胰岛素治疗或基础-餐时胰岛素方案治疗的患者。 对于未使用胰岛素治疗的T2DM患者，起始剂量推荐每周70单位或根据患者情况个体化制定，随后进行每周个体化剂量调整[10]。 对于已使用胰岛素治疗的T2DM患者，转换剂量分两种情况：①不需要一次性额外剂量：建议依柯胰岛素每周一次给药剂量为每日基础胰岛素总剂量乘以7，再四舍五入至最接近的10单位的整数倍，随后进行每周个体化剂量调整。②需要一次性额外剂量：若患者寻求更快实现血糖控制，建议给予依柯胰岛素50%一次性额外剂量，即第1周剂量应为基础胰岛素的日总剂量乘以7，然后乘以1.5，再四舍五入至最接近的10单位的整数倍。建议根据患者的血糖控制情况和有无低血糖病史进行个体化调整。从第2次给药开始，不得再增加一次性额外剂量。依柯胰岛素第2个每周一次给药剂量为基础胰岛素日总剂量乘以7。根据患者的代谢需求、血糖监测结果和血糖控制目标，进行第3次给药和后续每周一次给药剂量调整，直至达到理想的空腹血糖目标[10]。 至于剂量调整方案，也需根据患者的代谢需求、血糖监测结果和血糖控制目标来调整，直至达到理想的空腹血糖目标。根据剂量调整当天和前两天的自我监测空腹血糖值调整给药剂量。ONWARDS 1~5研究[5-9]采用“20-0-20”方法调整剂量，控制目标为4.4~7.2 mmol/L，若任意1次早餐前自我血糖监测值低于4.4 mmol/L，减少20单位；若3次早餐前自我血糖监测值均在4.4 mmol/L以上，则根据平均值进行剂量调整——4.4~7.2 mmol/L剂量保持不变，>7.2 mmol/L增加20单位。 洪天配教授：胰岛素周制剂依柯胰岛素的应用，将为糖尿病管理带来很多机会。糖尿病管理极其复杂，尤其注射药物为患者带来很多困扰。目前慢病领域药物研发趋势之一是使用频率越来越低。胰岛素是最有效的降糖药物之一，但注射频繁制约其使用。一周注射一次的胰岛素，过去是无法想象的，依柯胰岛素使这一愿景变成现实，且其疗效和安全性不劣于甚至优于基础胰岛素日制剂。随着患者用药频率减少，不仅依从性大幅增高，而且生活受到的干扰减小，生活质量及治疗体验大幅改善，间接使其更容易坚持治疗，维持长期血糖达标，价值斐然。 此外，依柯胰岛素作为基础胰岛素周制剂，与GLP-1RA周制剂司美格鲁肽的自由联合，甚至两类药物的固定比例复方制剂如目前处于研发阶段的IcoSema，都将展现出广阔应用前景，除了减少注射次数，还能兼顾空腹和餐后血糖达标，同时发挥靶器官保护作用，使更广泛T2DM人群受益。当然，依柯胰岛素在中国获批上市不久，需要积累临床经验，开展真实世界临床研究以获得中国真实世界证据，更好地指导未来的临床实践。 国际专家视角 放眼国际：ADA指南和ADA/EASD共识报告均强调胰岛素治疗的重要性 Harpreet S. Bajaj教授：无论2024 ADA指南[11]，还是2022 ADA/EASD T2DM高血糖管理专家共识[12]，均将降糖药物的降糖疗效分为“非常高”、“高”和“中等”三种。其中，胰岛素被列为降糖效果“非常高”的药物之一。通常，降糖疗效更高的药物达到控糖目标的可能性更高。胰岛素的优点是在其他药物无效的情况下仍有效，因此当T2DM患者高血糖严重，尤其出现分解代谢迹象时，应将胰岛素作为降糖方案的一部分，无论其降糖治疗背景和疾病阶段如何[11]。 Harpreet S. Bajaj教授：我们即将进入T2DM胰岛素治疗的新时代。每日注射负担是当前胰岛素治疗挑战之一，导致治疗惰性，胰岛素起始延迟，进而患者血糖控制不佳。与基础胰岛素日制剂1年注射365次相比，胰岛素周制剂1年仅需注射52次，大大减轻注射负担，可改善治疗惰性，有助于起始胰岛素治疗，实现良好血糖控制。 在ONWARDS系列研究中评估了依柯胰岛素与基础胰岛素日制剂的疗效与安全性，针对T2DM患者的5项研究[5-9]结果表明，依柯胰岛素与基础胰岛素日制剂相比，HbA1c降幅更高或相似，低血糖风险相似，治疗满意度更高，依从性也更好。 临床应用：依柯胰岛素在不同临床特征患者中的应用 Harpreet S. Bajaj教授：今年ADA年会上公布了多项ONWARDS 1~5研究的事后分析，结果显示：①无论T2DM患者基线时是否联合GLP-1RA，依柯胰岛素与基础胰岛素日制剂相比的疗效和低血糖发生率呈现一致性，依柯胰岛素组达到HbA1c<7.0%且无2级或3级低血糖的患者比例均更高[13]；②对于不同年龄（<55岁、55~64岁和≥65岁）的t2dm患者，依柯胰岛素与基础胰岛素日制剂相比的降糖疗效和低血糖发生率保持一致[14]；③对于不同肾功能（正常、轻度 中度 重度肾功能损伤）的t2dm患者，依柯胰岛素与基础胰岛素日制剂相比的hba1c降幅和安全达标率呈现一致性[15]；④依柯胰岛素相较基础胰岛素日制剂没有增加体力活动相关低血糖发生率[16]。 经验分享：依柯胰岛素有助于起始胰岛素治疗并实现良好血糖控制 Harpreet S. Bajaj教授：自从数月前依柯胰岛素在加拿大获批以来，我积累了很多临床经验。分享以下两种患者的使用经验：①使用各种降糖药物后HbA1c仍不达标，但因每日注射负担而不愿起始胰岛素治疗的患者，依柯胰岛素上市后，患者起始胰岛素治疗以及与患者沟通使其接受胰岛素治疗变得更加容易，我们也看到，起始依柯胰岛素治疗后，患者的HbA1c从7.5%~8%降至7%左右。②已使用基础胰岛素日制剂，但因生活原因或每日注射负担而出现遗漏注射，导致HbA1c无法达到7%控制目标的患者，转换依柯胰岛素治疗后，实现了更好的血糖控制，并减少了注射负担。胰岛素周制剂在未来临床实践中的应用会越来越广泛，也将会改变胰岛素治疗的模式。 2. Ji L, et al.Diabetes Obes Metab. 2017; 19(6): 822-830. 3. Mocarski M,et al. J Manag Care Spec Pharm. 2018; 24(4): 390-400. 4. Khunti K, etal. Diabetes Obes Metab. 2016; 18(4): 401-409. 5. RosenstockJ, et al. N Engl J Med. 2023; 389(4): 297-308. ONWARDS 1 6. Lingvay I,et al. JAMA. 2023; 330(3): 228-237. ONWARDS 3 7. Bajaj HS, etal. Ann Intern Med. 2023; 176(11): 1476-1485. ONWARDS 5 8. Philis-TsimikasA, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2023; 11(6): 414-425. ONWARDS 2 9. Mathieu C,et al. Lancet. 2023; 401(10392): 1929-1940. ONWARDS 4 11. ADA. Diabetes Care. 2024; 47(Suppl1): S1-S321. 12. Davies MJ, et al. DiabetesCare. 2022; 45(11): 2753-2786. 13. Vilsbøll T, et al. Efficacy andSafety of Once-Weekly Insulin Icodec vs. Once-Daily Basal Insulin in Type 2Diabetes according to Baseline Glucagon-Like Peptide 1 Receptor AgonistUse–ONWARDS 1-5. 840-P. ADA 84th Scientific Sessions 2024. 14. Vianna A, et al. Impact of ageon the efficacy and hypoglycemia outcomes of once-weekly insulin icodec versusonce-daily insulin in T2D (ONWARDS 1–5). ADA 84th Scientific Sessions 2024. 15. Rossing P, et al. Efficacy andhypoglycemia outcomes with once-weekly insulin icodec versus once-daily basalinsulin in individuals with T2D by kidney function: ONWARDS 1–5. ADA 84thScientific Sessions 2024. 16. Riddell MC, et al. No evidenceof increased physical activity-related hypoglycemia with once-weekly insulinicodec versus once-daily basal insulin in T2D: ONWARDS 1–5. ADA 84th ScientificSessions 2024.