免疫治疗的问世为晚期胃癌患者的生存带来了质的飞跃，其在一线治疗中的应用已被广泛接受。然而，面对一线治疗后的疾病进展，二线治疗的有效策略相对匮乏。在此背景下，FRUTIGA研究取得了积极的结果，并登顶《Nature Medicine》杂志[1]。通过细致的亚组分析，该研究揭示了一个有趣的发现：前线接受过免疫治疗的患者，从呋喹替尼联合紫杉醇治疗中的获益更为显著。近日，更为详尽的亚组分析数据在2024 ESMO年会中进一步公布。本文由哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张艳桥教授深入探讨这一发现，并分析可能的机制，以期为未来的药物研发提供新的思路。

专家简介

张艳桥 教授

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院

二级教授，博士生导师

黑龙江省消化道肿瘤诊疗中心主任

黑龙江省大肠癌临床医学研究中心主任

黑龙江省肿瘤免疫重点实验室主任

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院副院长

国家卫健委有突出贡献中青年专家

中国医师奖获得者、国之名医、龙江名医、龙江工匠

中国抗癌协会肿瘤大数据与真实世界研究委员会主任委员

中国抗癌协会胃癌专业委员会副主任委员

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会副主任委员

中国临床肿瘤协会结直肠癌专业委员会副主任委员

中国临床肿瘤协会胃癌专业委员会副主任委员

中国临床肿瘤协会临床研究专业委员会副主任委员

北京癌症防治学会食管癌专业委员会副主任委员

晚期胃癌二线治疗陷入瓶颈，抗血管生成药物有望打破僵局

胃癌，作为全球第五大常见癌症，其发病率和死亡率均居高不下。在中国，胃癌的疾病负担尤为严峻，新发病例数占全球总数的45%，死亡病例数更是占据全球总数的50%[2]。胃癌的发病机制复杂，涉及遗传、环境和生活方式等多种因素。早期胃癌往往缺乏特异性症状，导致多数患者在确诊时已处于中晚期，预后较差。目前，晚期胃癌的治疗进入了免疫靶向治疗时代，免疫治疗、抗Her-2治疗、Claudin18.2治疗等新兴手段不断涌现，且以PD-1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂联合化疗已成为晚期胃癌一线治疗的金标准[3-7]。

然而，二线治疗的选择仍较为有限，且疗效不理想，存在极大的未满足临床需求。尽管开展了众多临床研究进行探索，但在靶向治疗药物中，目前仅抗血管生成药物取得了阳性结果[8-10]。基础研究发现，血管内皮生长因子（VEGF）家族及其受体（VEGF-R）可通过激活单核细胞/巨噬细胞、刺激巨噬细胞的迁移、促进血管和淋巴管生成等机制，在胃癌的发生发展中发挥着重要作用[11]。而抗血管生成药可通过抑制VEGF/VEGFR，发挥抗肿瘤作用，是目前药物研发的热点方向。

一线免疫经治者，二线对呋喹替尼联合紫杉醇治疗响应更好

FRUTIGA[1]正是一项探索抗血管生成药物——呋喹替尼疗效的临床研究，且是首个在晚期胃癌二线治疗领域取得阳性结果的小分子VEGFR TKI联合化疗方案的随机对照Ⅲ期研究。研究发现，相较于紫杉醇单药治疗，呋喹替尼联合治疗可显著改善患者的获益，包括延长中位无进展生存期（mPFS，5.6 vs. 2.7 m，HR=0.57，P<0.0001）、中位缓解持续时间（mDoR，5.5 vs. 3.7 m），提高客观缓解率（ORR，42.5% vs 22.4%）和疾病控制率（DCR，77.2% vs 56.3%）。且在紫杉醇单药组的后续抗肿瘤比例比呋喹替尼联合组高出近20%的情况下，仍观察到联合用药组将中位OS延长了1.2个月。

在FRUTIGA研究的开展过程中，免疫治疗获批了胃癌一线治疗适应证，因而在入组的患者中，11.7%（82/703）的患者为一线免疫经治患者。对于这部分患者来说，免疫治疗进展后，如何在二线治疗进一步提高患者的生存获益十分重要。从既往的小样本研究来看，一线免疫经治患者在二线接受抗血管生成治疗时，具有更好的获益趋势[12-14]。从2024 ESMO年会公布的FRUTIGA研究亚组数据来看，这一结论再次得到了印证[15]。在前线免疫经治的患者中，呋喹替尼联合组的mPFS较紫杉醇单药组显著延长（6.4 vs. 1.8 m，HR=0.38，P=0.0003)，ORR（57.1% vs 19.1%）和DCR（82.9% vs 42.6%）亦显著提高，与FRUTIGA研究的ITT集分析结果一致。mOS（12.1 vs. 10.3 m，HR=0.99，P=0.9858）和mDoR（7.3 vs. 4.0 m）虽未达到统计学差异，但也存在延长的趋势。这提示，既往的免疫治疗可能使后续抗血管生成治疗反应更佳。另一方面，对于这部分患者，由于目前缺乏免疫跨线治疗的证据，以抗血管生成药物为基础的二线联合用药方案，或为一种较好的选择。未来，值得开展更大规模的临床研究来进一步验证和探索。

免疫治疗“长拖尾”，与抗血管协同增效或为关键机制

为何经前线免疫治疗后，二线抗血管生成治疗获益更高？深入探讨其中的机制，可为未来探索更优的治疗策略提供思路。从机制上来看，免疫治疗主要通过激活或增强机体的免疫系统来对抗肿瘤，而患者的身体状况越好，越早使用免疫疗法，免疫系统被激发的力量就越强。同时，早期应用免疫疗法还具有更大产生“长拖尾”效应的概率，即对于那些对免疫治疗产生应答的患者，在一定时间长度的免疫治疗结束后，治疗效果依然持续存在，为患者带来持久的生存获益，这可能是前线免疫经治人群在后续抗血管生成治疗中获益更佳的重要机制之一[16]。

抗血管生成药物与免疫治疗药物之间的协同效应是另一种可能的机制。基础研究发现[17]，抗血管生成药物不仅可以在整体上促进肿瘤血管正常化，使得药物更易进入肿瘤，同时还可在微观上调控肿瘤微环境，增强抗肿瘤免疫反应。同时，免疫细胞功能激活时可分泌大量IFN-γ，这可促进肿瘤血管正常化，而肿瘤血管正常化又可以反过来促进免疫细胞浸润肿瘤并激活免疫[18]。由此可推断，肿瘤血管正常化和免疫激活之间形成了正循环，二者相互调节，相互促进。

总的来说，在越来越多晚期胃癌患者接受一线免疫治疗的背景下，FRUTIGA研究在前线免疫经治人群的亚组分析结果体现了呋喹替尼联合紫杉醇治疗的应用价值，为胃癌治疗提供了新的视角，同时也为临床实践和未来的研究提供了参考方向，期待该研究成果可以转化为更多的治疗选择。

参考文献：

1. Wang F, Shen L, Guo W, et al. Fruquintinib plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel for gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized phase 3 FRUTIGA trial. Nat Med.

2. 全球癌症负担, IARC of WHO, 2020.

3. www.thelancet.com Vol 376 August 28, 2010;688-697.

4. 2021 ESMO ORIENT-16.

5. 2023 ASCO-GI,Abstract#286.

6. 2023 ASCO-GI.

7. 2023 ASCO,GLOW.

8. Serra O, et al. Curr Probl Cancer . 2020 Dec;44(6):100590.

9. Xu RH, et al. 2021 ASCO Abstract 199.

10. Presented at February ASCO Plenary Series, February 6, 2024, 3:00-4:00 PM (ET) Abstract: 438780.

11. Hsu MC, et al. Cells. 2019;8(3):270.

12. Jeon, Y. et al. The role of ramucirumab plus paclitaxel as second-line therapy after failure of nivolumab plus doublet chemotherapy in patients with advanced gastric cancer. J. Gastrointest. Oncol. 14, 2346–2353 (2023).

13. Masetti, M. et al. Efficacy of ramucirumab combination chemotherapy as second-line treatment in patients with advanced adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction after exposure to checkpoint inhibitors and chemotherapy as first-line therapy. Int. J. Cancer 15, 1224–1235 (2024).

14. Sasaki, A. et al. Improved efficacy of taxanes and ramucirumab combination chemotherapy after exposure to anti-PD-1 therapy in advanced gastric cancer. ESMO Open 4, e000775 (2020).

15. 2024 ESMO, Abstract 1410P.

16. Kimura, et al. Long-lasting responses after discontinuation of nivolumab treatment for reasons other than tumor progression in patients with previously treated, advanced non-small cell lung cancer. Cancer Commun 39, 78 (2019).

17. Khan KA, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2018 May;15(5):310-324.

18. Shigeta K, et al. Dual PD-1 and VEGFR-2blockade promotes vascularnormalization and enhances anti-tumorimmune responsesin HCC.Hepatology. 2020; 71(4): 1247–1261.

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