本文来源：中华糖尿病杂志, 2024,16(7) : 729-734.
本文作者：王笑瑗 吕颖奇 张梦鸾 孙科 祁靓 杜岩鸿 杨婷 赵芹 李玲
胰源性糖尿病是一种继发于胰腺外分泌疾病的特殊类型糖尿病。2020年，美国糖尿病学会（American Diabetes Association，ADA）在糖尿病分类及诊疗标准更新中正式提出胰腺外分泌糖尿病（diabetes of the exocrine pancreas，DEP）这一术语，突出强调了其来源于急慢性胰腺炎、胰腺切除术后、胰腺癌等外分泌腺疾病的特殊性。胰腺炎后糖尿病（post-pancreatitis diabetes mellitus，PPDM）是DEP的主要亚型，约占80%。临床上又将PPDM细分为急性胰腺炎后糖尿病（post-acute pancreatitis diabetes mellitus，PPDM-A）和慢性胰腺炎后糖尿病（post-chronic pancreatitis diabetes mellitus，PPDM-C）。
目前研究结果显示，PPDM的患病率为30%~40%，且随病程延长而逐渐增加，其患病率已超越1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM），成为仅次于2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的第二大成人新发糖尿病类型。胰腺炎后糖脂代谢紊乱，炎症因子激活，引起胰岛功能损伤，血糖异常升高。同时，高血糖症增加胰腺炎各种并发症的发生风险，给胰腺炎患者的生活质量和预期寿命带来巨大影响。2022年ADA提出，即使胰腺炎仅发作一次，也可能导致PPDM的发生；一旦PPDM进展，其胰腺癌发病风险增加33倍。因此，2024年ADA指南再次强调需关注PPDM的早期筛查。
尽管近年来临床上对PPDM的重视程度有所提高，但目前仍缺乏规范有效的诊疗流程，漏诊率、误诊率高，仅有不足5%的患者能够被正确识别并分型。明确PPDM的病理生理变化，寻找与其他类型糖尿病鉴别诊断的生物标志物，对于深入理解其发病机制和临床特征以及建立规范化诊疗流程具有重要意义。笔者围绕PPDM现有诊断方法、新型诊断标志物及诊断技术的研究进展作一综述，以期为PPDM的高危人群早期筛查预警和制定规范化诊断策略提供新的证据。
一、PPDM的现有诊断方法
2013年，德国Ewald和Bretzel首次提出胰源性糖尿病的诊断标准，即在世界卫生组织糖尿病诊断标准的基础上满足如下标准。主要标准（均需符合）包括：（1）胰腺外分泌功能不全；（2）影像学提示胰腺组织改变；（3）排除T1DM患者。次要标准包括：（1）β细胞功能受损；（2）无明显胰岛素抵抗；（3）肠促胰素分泌受损；（4）血清脂溶性维生素浓度降低。然而，该标准缺乏特异性且漏诊率较高，未被临床普遍接受。胰腺外分泌功能不全是PPDM发展的危险因素，不应被视为决定性特征。轻症胰腺炎患者可能缺乏明显的影像学特征，但仍有发生PPDM的风险。
目前临床研究及实际工作中普遍采用2021年新西兰Petrov和Basina更新的诊断流程识别PPDM患者。他们指出，胰腺外分泌功能不全或胰腺病理影像学证据并非诊断PPDM的必要条件，并提出在排除初发胰腺炎前已确诊的T1DM、T2DM、胰腺炎后妊娠期糖耐量异常、胰腺炎发作期及之后90 d内的应激性高血糖后，所有有胰腺炎病史且符合糖尿病诊断标准的成人患者均应怀疑PPDM（图1）。
注：HbA1c为糖化血红蛋白；FPG为空腹血糖
▲图1 胰腺炎后糖尿病的诊断流程图
但该诊断流程仍具有一定局限性，PPDM以餐后高血糖为主要临床特征，如采用空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）和糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）会严重低估其患病率。Meier和Giese发现，当β细胞面积减少64%时，可利用口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）诊断糖尿病；而当β细胞面积损失89%，才可通过HbA1c确诊，该研究显示了OGTT对PPDM的早期诊断效能。Duggan等的研究也进一步验证了OGTT对PPDM的诊断优势。2024年ADA更新指南，建议急性胰腺炎及慢性胰腺炎患者定期进行OGTT筛查，优化PPDM诊断流程，以实现该疾病高风险人群的早期筛查诊断，降低漏诊率。
二、PPDM的新型诊断标志物
更新后的诊断流程可以筛选出部分PPDM患者，但由于发病机制复杂、临床特征异质性大，难以与其他类型糖尿病相鉴别。因此，新型诊断标志物的开发对PPDM的精准诊断具有重要意义。
（一）肠胰激素
胰岛细胞的广泛破坏，β细胞功能障碍是PPDM的主要病理机制。胰岛中各种类型细胞及其分泌激素的失调也参与其发生，包括胰岛素、胰多肽、胃饥饿素等。肠道内分泌细胞来源的肠道激素如胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）、抑胃肽、肽YY和胃泌酸调节素（oxyntomodulin，OXM）等可通过调节胃排空和胰岛素分泌影响食物摄入，在PPDM发生发展中发挥重要作用。
1.C肽：PPDM的发展进程与T2DM类似，PPDM-A至PPDM-C经历了从胰岛素抵抗至胰岛素缺乏的演变。在此过程中，C肽首先代偿性升高，而后胰岛β细胞功能逐渐衰竭，C肽逐渐下降。但PPDM与T2DM患者C肽反应存在一定差异，PPDM-A患者餐后胰岛素反应较T2DM患者降低，C肽分泌水平也较低。本课题组前期研究也发现，与T2DM相比，PPDM-C患者餐后C肽、胰岛素、胃饥饿素和肽YY反应性均降低，该现象可能与PPDM患者胰岛受损有关。因此，可将餐后C肽水平用于区分PPDM和T2DM患者。临床上，C肽测量价格低廉，目前已广泛应用于糖尿病的分型诊断，但因缺乏充分标准化的检测流程，不同实验室测量差距较大，且其随糖尿病病程进展变化，无法仅通过测量C肽来满足临床需求。因此，建议结合其他临床及实验室指标，并动态观察C肽水平变化，以期实现对PPDM的精准诊断。
2.胰多肽：是由胰岛细胞分泌的多肽激素，急性胰腺炎至慢性胰腺炎进程中逐渐出现胰多肽受损，导致肝脏胰岛素受体下调，肝胰岛素抵抗，葡萄糖利用减少。2012年国际胰腺病研讨会指南推荐，“胰多肽反应缺失”可作为PPDM的特异性指标，目前已被国际上普遍接受。2022年，美国慢性胰腺炎-糖尿病-胰腺癌（chronic pancreatitis，diabetes，and pancreatic cancer，CPDPC）联盟研究进一步显示，与T2DM相比，PPDM患者的空腹胰多肽浓度降低，且其对混合餐耐受试验反应降低。本课题组在中国人群中也证实PPDM患者存在胰多肽失调的现象，但目前胰多肽失调的相关机制尚无定论，未来还需大量循证医学依据证实该结论并进一步探索其变化规律。
3.OXM：肠道L细胞同时分泌GLP-1和OXM，可调节饱腹感，延长胃排空，增强胰岛素分泌。既往研究表明，T2DM与PPDM患者体内GLP-1水平相似。但有趣的是，OXM在PPDM-A患者中显著降低。因此，OXM有望成为鉴别PPDM-A和T2DM患者的潜在生物标志物，其机制有待进一步研究。
（二）炎症因子
炎症因子在PPDM的进程中发挥重要作用。胰腺炎症激活胰腺星状细胞，致胰腺进行性纤维化，内分泌腺在纤维化进程中逐渐受损，胰岛被“封闭”，胰岛功能恶化，胰岛素分泌降低，是促发PPDM的主要原因。活化的胰腺星状细胞可与微环境协调互作，通过自分泌与旁分泌作用产生白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）等多种促炎因子，诱导胰岛β细胞凋亡并抑制胰岛素合成，加速PPDM进程。
1.IL-6：IL-6在维持免疫稳态、炎症和代谢等生理调控中发挥至关重要的作用，目前可实现临床检测。DORADO研究显示，IL-6与PPDM-A显著相关，并将IL-6确定为PPDM-A发生和进展过程中主要的细胞因子。IL-6导致胰岛素受体和胰岛素受体底物-1磷酸化受损，进而出现胰岛素抵抗。此外，体内皮质醇浓度会随着IL-6浓度变化，间接发挥细胞因子调节血糖的作用。在急性胰腺炎病程中，IL-6水平显著升高，早期IL-6水平升高可能导致PPDM-A的发生。因此，IL-6可作为PPDM的预测因子，协助PPDM的早期诊断。
2.中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）：Chen等发现，NLR是DEP的重要预测因子。NLR是外周血中中性粒细胞和淋巴细胞计数之比，可以反映炎症状态。中性粒细胞激活、炎症因子分泌过多和中性粒细胞弹性蛋白酶释放增强会引起NLR值升高，诱导胰岛素抵抗，导致随后PPDM的出现。NLR为临床常规检测项目，操作简单、节约经济，有较高的临床应用潜力，但目前其在PPDM中的研究有限，未来可进行大样本研究，以期阐明NLR变化水平对PPDM的发生预测价值。
3.其他炎症因子：IL-1β、IFN-γ、肿瘤坏死因子样细胞凋亡弱诱导因子（tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis，TWEAK）等炎症因子在DEP的发展过程中也发挥一定作用，是诊断PPDM的重要辅助标志物。Bharmal等发现，基线时血糖正常的急性胰腺炎患者IL-1β和IFN-γ水平升高预示着进展为PPDM可能性增大。DEP与胰岛炎症和Th17细胞浸润有关，Th17会促进IFN-γ分泌，从而导致β细胞功能缺陷。CPDPC联盟报道，PPDM患者体内TWEAK水平较低，血清TWEAK水平可以区分复发性急性胰腺炎和慢性胰腺炎患者是否合并糖尿病。基于上述研究，炎症因子对早期识别及诊断PPDM的潜在价值较大，但目前各种炎症因子对于明确PPDM诊断的贡献度尚无明确结论。
（三）脂质代谢物
肥胖和高甘油三酯血症是PPDM的危险因素；可引发胰腺脂肪浸润，导致脂肪胰的出现；脂肪胰进一步引起瘦素、TNF-α、IL-1等炎症因子分泌失调，加重胰腺实质损伤。本课题组还证实非酒精性脂肪肝是PPDM-A发生的独立危险因素。PPDM患者体内甘油与游离脂肪酸水平显著上升，糖异生作用加强，活性氧过度生成，进而导致细胞功能障碍或死亡，最终促成胰岛素抵抗的发生。Oldfield等发现，脂联素联合IL-1Ra可用于鉴别PPDM和T2DM，模型曲线下面积（area under curve，AUC）为0.90（95%CI为0.83~0.97），且敏感度和特异度均较高。但目前脂联素等脂质代谢物并非临床常规检测指标，可疑PPDM患者可应用该指标进行鉴别诊断。
（四）肠道菌群
胰腺炎后免疫系统激活可改变肠道内微环境、肠道通透性等因素导致肠道菌群多样性减少。同时，胰腺外分泌功能障碍常伴有十二指肠pH值下降，肠道菌群改变，进而影响糖代谢。肠道微生物菌群失调和肠黏膜通透性改变引发的内毒素血症也会进一步加剧胰岛炎症。研究发现，PPDM患者较T1DM、T2DM和健康对照组在肠道菌种水平上差异有统计学意义。现阶段关于PPDM肠道菌群的研究较少，且不同样本之间的异质性较大，还需大量研究来积累两者间的关联证据。
三、PPDM的新型诊断技术
1.代谢组学：代谢组学是研究与表型直接相关的机体代谢状况的组学，正逐渐受到医学领域的广泛关注。其通过测定生物样品中多种小分子代谢产物的动态变化，为发现疾病相关生物标志物及指导临床诊疗管理提供有力证据。非靶向代谢组学探究发现，棕榈酰肉碱、胆红素、7α-羟基-3-氧-4-胆甾烯酸等5种差异表达的代谢物可区分PPDM-C和T2DM，AUC高达0.946。本课题组前期也通过代谢组学研究发现，鞘氨醇、肉碱、胆汁酸和大多数脂质增加是PPDM的特征之一，进一步证实了脂质代谢在PPDM进展中的重要作用。但目前代谢组学研究的预期结果很大程度上受实验设计的影响，样本提取、分离条件及质谱参数等方面的差异可能会造成误导性的统计结果。未来需要更多前瞻性多中心的队列，严格把控代谢组学的各个流程，筛选并鉴定PPDM的潜在生物标志物，为规范该类特殊群体的筛查诊断提供新证据。
2.影像组学：影像组学可以从影像图像中高通量地获取大量影像特征，应用计算机软件计算得出量化指标，建立相关模型，用于疾病的预测或诊断。近年来，CPDPC联盟及急性胰腺炎1型糖尿病（type 1 diabetes in acute pancreatitis consortium，T1DAPC）联盟均提出通过影像学特征来识别PPDM高危个体。2023年，杜青林等通过MRI T2WI序列，利用影像组学构建了PPDM-A预测模型，AUC高达0.831（95%CI为0.750~0.912）。但此研究样本量较小，纳入影像学特征单一，模型敏感度欠佳，仅在初步研究阶段。后续需纳入大样本、多序列数据，进一步提高模型准确度。
3.人工智能（artificial intelligence，AI）：目前，AI和机器学习在医学领域迅猛发展。AI通过算法在大量数据中学习共同规律，发现潜在关系，从而建立疾病诊断模型。机器学习模型发现，胰腺炎后体内炎症因子升高的患者肠胰激素分泌明显改变，且与PPDM的发生发展相关。本课题组前期也通过AI模型确立了9条临床信息预测PPDM-A的发生，AUC为0.819。未来，可利用AI技术确定胰腺炎疾病严重程度与PPDM发生发展的关联，建立可靠的预测及诊断模型。
四、总结与展望
综上所述，PPDM与其他类型糖尿病在发病机制、临床特征等方面存在巨大差异，目前尚无统一的诊断标准。各种生物学标志物的研究结论尚不完全一致，诊断效能有待商榷。近年来国际上成立CPDPC联盟、T1DAPC联盟及代谢、营养和胰腺疾病的临床流行病学调查小组（clinical and epidemiological investigations in Metabolism，nutrition，and pancreatic diseases，COSMOS）等联盟，致力于开发新型生物学标志物，规范PPDM临床诊疗流程，撰写相关指南与专家共识，以建立PPDM早期预警策略。因此，助力新型生物标志物开发，特别是利用胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足来区分PPDM与T2DM，明确胰多肽等肠胰激素对PPDM鉴别的贡献度尤为重要。此外，利用代谢组学、影像组学及AI等技术，整合临床信息、影像学资料及多组学层次的生命健康大数据建立诊断预测模型，也为PPDM规范化管理注入了新生机与活力。未来需要更多的循证医学研究证据，进一步阐明PPDM的始动和演进机制，探讨DEP发生发展过程中的关键分子表达变化，为制定规范化诊疗管理指南奠定基础。
本文编辑：张晓冬
