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从基础研究到临床应用还有很长的路要走，但这也是每个新技术都必须经历的过程。

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男性生殖能力持续下降

近年来随着环境污染日趋严重，生活节奏加快，工作压力和不健康的饮食生活方式等原因，致使男性不育症比例逐步上升。据近几年的流行病学调查显示，全世界约有10%~15%的夫妇不育，其中男性不育占40%以上，成为继肿瘤和心血管疾病之后危害人类健康和社会稳定的第3大要素，若不加以干预人类的生育能力将会持续下降。

男性不育症包括少症、弱精症、无精症、畸形精症、白细胞精症和死精症等多种类型。目前，临床上常用的 治疗方法包括: 药物、手术和辅助生殖技术( assisted reproductive technology，ART)。药物治疗主要针对睾丸因素所致的生精功能低下，从而促进精子发生。手术治疗主要针对导致男性不育的病因进行治疗，包括精索静脉曲张、睾丸下降不全和输精管梗阻等。ART技术的应用虽让不少不育症患者受益，但其成功率低、睾丸或附睾取精术后常并发睾丸萎缩、附睾结节，治疗效果不能完全满足临床的需求。目前传统医疗尚无有效疗法从根本上解决此类问题。

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间充质干细胞在男性不育症中的临床前研究

间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）由于具有免疫调控功能、促血管发生功能和抗氧化应激功能，受到临床的广泛欢迎，目前为止占干细胞临床备案项目约70%，已经证明可以有效治疗红斑狼疮、肝硬化、早产儿肺发育不良和糖尿病足等。最近研究表明 MSCs 在生殖医学中也具有较好的应用前景。

MSC与睾丸生精：化疗、创伤、年龄等导致的男性性腺功能不全和生精障碍严重影响男性生殖功能。研究发现白消安导致仓鼠生精功能损伤，而睾丸内注射MSC后，生精小管上皮出现正常解剖结构，生精功能改善。硝酸铅可使大鼠生精小管内变性、坏死、间隙水肿、基因组DNA改变、生精能力下降。MSC可治疗硝酸铅导致的性腺毒性，表现为组织学改善以及雄激素上升，DNA碎片减少，精子质量的提高。

近些年 MSC 已被广泛应用于男性不育的临床前研究，MSC动物体内移植后能够长期存活并增殖，并迁移至生精小管基底膜，分泌营养因子，同时分化为生殖细胞和支持细胞，改善局部生精微环境，修复不育动物的生精功能。

MSC 治疗男性不育的临床前研究进展

MSC与阴茎勃起：阴茎勃起是一种神经血管反应包括动脉血流增加，平滑肌松弛和静脉回流减少。勃起障碍是导致男性不育的重要原因之一，其可由炎症、创伤、神经病变、神经递质紊乱、血管性疾病、糖尿病、衰老等导致。双侧海绵体神经压伤的大鼠模型中发现，海绵体内注射人脐带血间充质干细胞能通过抑制纤维化修复海绵体神经再生，促进勃起。同样，尾静脉内注射MSC后可修复放射导致的海绵体神经以及盆腔神经节损伤，同时海绵体内平滑肌增强，海绵体内压力升高，阴茎和盆腔神经节内神经型一氧化氮合酶表达上升，从而改善勃起功能。

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间充质干细胞在男性不育症中的临床研究

美国 Clinical Trials网站上MSC治疗男性不育的研究有以下，国内临床试验注册中心尚无MSC治疗男性不育的相关研究，涉及的成体干细胞主要采用 BMMSC、ADMSC，均处于临床Ⅰ/Ⅱ期:

无精症引起的不育

在埃及的一项研究中，研究者向Kleinfelter患者的睾丸曲细精管和睾丸动脉注射间充质干细胞，以刺激睾丸组织产生精子。注射前，研究人员进行FSH, LH，睾酮，催乳素，抑制素B，核型分析，无精子因子，超声检测睾丸大小等检测。干细胞注射后3到12个月，研究人员用同样的方法对患者睾丸水平进行重新评估，比较注射前后变化，发现有精子生成。

勃起功能障碍引起的不育

一项发表在eBioMedicine Part of THE LANCET Discovery Scienc的治疗发现，患勃起功能障碍的患者在接受干细胞疗法治疗后其勃起功能恢复。

该项研究纳入了17名因根治性前列腺切除术而导致勃起功能障碍的男性，所有受试者均在入组前5-18个月进行了根治性前列腺切除术。在该项研究中，这些受试者接受了单次海绵体注射自体脂肪源性再生细胞疗法的治疗，也即将其自身的自体脂肪干细胞移植到受试者的海绵体中。他们在接受治疗后，并未出现严重不良事件。

这17名受试者在接受干细胞移植之后的1、3和6个月均进行了IIEF评分，受试者中有8名男性恢复了勃起功能并能完成性交，恢复性交能力的受试者在3个月和6个月后IIEF评分显著提升。同时，对受试者的尿失禁状态进行评估，结果发现其尿失禁状态与IIEF评分没有明显的关系。

PS：希望能看到更多案例

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间充质干细胞的安全性

干细胞体内移植后，能够归巢到病灶部位发挥治疗作用，但由于分化方向的不可控性，其安全性问题引发了人们的担忧。这其中人们最关注的是干细胞的致瘤性。目前学术界普遍认为，胚胎干细胞和诱导多能干细胞存在致瘤性风险。而截止目前尚未有MSC 具有致瘤性的报道。有报道使用 MSC 移植治疗缺血性脑中风患者，患者生存时间、生活能力评分均明显获益，长期观察未发现有致瘤性。另外有报道对41例软骨损伤的患者输注 MSC 进行治疗，随访11年，均未发现肿瘤的发生。最新研究显示，无论是自体还是异体 MSC( 骨髓、脂肪、脐带或胎盘来源)，动物和人体临床研究均未见严重不良反应，未发现与移植有关的肿瘤形成。

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总结和展望

从基础研究到临床应用还有很长的路要走，但这也是每个新技术都必须经历的过程。干细胞治疗男性不育症，将在不久的将来成为现实。

目前干细胞治疗男性不育症问题主要集中在以下两点：

干细胞具有组织特异性，需要根据干细胞的组织特异性选择适应症，也要根据不育症的原因选择不同种类或组织来源的干细胞。目前干细胞治疗不育症主要是解决男性功能勃起障碍和改善睾丸生精功能（维持睾丸中剩余精原干细胞发挥的作用，或者干细胞具有分化成精原干细胞样细胞的能力），但是其机理还需要深入研究。

参考资料：Ethan L. Matz, MD，Stem Cell Therapy for Erectile Dysfunction，Sex Med Rev 2018;-:1-8

Zhonghua Nan Ke Xue Za Zhi Mesenchymal stem cells for the treatment of male infertility，National Journal of Andrology 2020，26( 6) : 564-569

Eliyasi MD，Hemadi M，Saki G，et al．Spermatogenesis recovery potentials after transplantation of adipose tissue-derived mesenchymal stem cells cultured with growth factors in experimental azoospermic Mouse Models． Cell J，2020，21( 4) : 401-409．

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谁持彩练当空舞 ：干细胞基础与临床研究进展

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