编者按
随着规范的计划免疫和母婴阻断等措施的普及，我国儿童新发HBV感染率已显著下降，但由于我国乙肝患者基数大以及地区发展不平衡等原因，新发和存量的HBV感染儿童数量仍较多。为进一步解决儿童乙肝防治难题，明确规范的诊治方案，并为疾病防治提供参考和依据，近日复旦大学附属儿科医院感染传染科王建设教授在学术交流中分享了《儿童慢性乙型肝炎防治专家共识》中关于临床表现与诊断的内容。现整理如下，以飨读者。
儿童感染HBV的临床表现较成人更加隐匿，多无明显临床症状和体征，少数可出现发热、乏力、食欲不振、腹部不适等，在新生儿中，黄疸可能是唯一体征。儿童感染HBV通常因检查出现肝功能异常而被发现，如6个月内不能清除病毒可进展为慢性HBV感染或慢性乙型肝炎（CHB），极少数CHB儿童在儿童期会进展为HBV相关肝硬化、HCC或肝衰竭。
儿童感染HBV实验室检查HBV血清学检测
常规HBV血清学标志物包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc及抗-HBc IgM。儿童是否感染HBV可通过检测血清HBsAg确定，首次检测呈阳性6个月后复查HBsAg，同时结合病毒学检测结果，以确认是否为慢性HBV感染。抗-HBs为保护性抗体，其阳性表示具备HBV免疫力，常见于乙型肝炎康复期及接种乙型肝炎疫苗者。HBeAg阳性通常提示病毒复制活跃，HBeAg转阴而抗-HBe出现称为HBeAg血清学转换。抗-HBc总抗体主要是抗-HBc IgG，既往感染HBV，无论是否获得病毒清除，此抗体通常为阳性。
部分血清HBV标志物可通过胎盘传播。一项研究对33名乙肝携带者母亲及其婴儿进行血清检测[1]。结果显示，33名婴儿HBcAg均为阳性，15名HBeAg阳性母亲的婴儿中有7名HBeAg阳性（其中1名HBsAg阳性），但其婴儿血清中HBeAg滴度远低于母亲（图1）；18名HBeAg阴性母亲的婴儿HBeAg和HBsAg均为阴性。对所有婴儿在1月时进行复检，无新增HBsAg阳性病例。
图1. 母亲与新生儿HBeAg滴度值[2]
另一项研究[2]选择妊娠晚期HBsAg阳性的母亲，婴儿出生后接受乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗接种，并在出生时、生后第1、4、7、12和24月连续随访并检测乙肝血清学标志物。结果显示，16名HBeAg阳性母亲的婴儿中有4名检出HBeAg和HBsAg均阳性并最终发展为HBV携带者，其余12名中有7名在刚出生时检测出HBeAg阳性，一个月时4名检测出HBeAg阳性，4个月以后无HBeAg阳性检出。26名HBeAg阴性母亲的婴儿中，出生时抗-HBe检出率100%，1月时88.5%，4月时46.2%，7月时4.2%，12月和24月无检出。
可见，母亲的部分乙型肝炎血清学标志物可通过胎盘传给胎儿，出生时检测阳性不代表已经感染HBV，微量母血渗漏可导致新生儿HBsAg低滴度阳性。HBeAg阳性母亲可将HBeAg传给新生儿，但阳性通常不超过3个月。抗-HBs、抗-HBe和抗-HBc均可通过胎盘屏障，但抗-HBe阳性通常不超过1岁，抗-HBc阳性不超过2岁。
HBV病毒学检测
血清HBV DNA定量主要用于评估HBV感染者病毒复制水平，是判断抗病毒疗效的重要指标，胎儿出生过程中会有微量母胎输血，新生儿出生时血清HBV DNA低滴度阳性不代表HBV感染。高灵敏度的HBV DNA定量检测有助于检出低病毒载量的HBV感染者，可用于低病毒载量的HBV感染者的诊断和治疗监测。
一项研究[3]纳入了2008-2013年间的428对母婴，对其进行HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc、HBV DNA检测，并且对385名婴儿随访至8-12个月。随访期间，婴儿HBV标志物HBsAg、HBeAg以及HBV DNA水平分别降低88.1%、88.5%和64.3%（图2）。所以，胎盘屏障可以部分阻止母体HBsAg、HBeAg、HBV DNA通过胎盘传递给胎儿，出生时进行HBsAg、HBeAg、HBV DNA检测既不能单独诊断也不能排除母婴传播。
图2. 随访婴儿HBV标志物的减少率[3]
血清生物化学检测
儿童与成人的血清生物化学指标的标准参考范围有所不同，根据我国《儿童临床常用生化检验项目参考区间》行业标准，儿童ALT参考区间：2～<13岁为7～30 U/L。德国一项研究[4]纳入11个月~16.0岁儿童4126人，排除药物、过瘦过胖后3131人。研究采用现代分析统计方法，计算了11个月~ 16.0岁儿童血清ALT、AST、GGT水平的当前参考值。该项研究揭示了年龄、性别、BMI和青春期对儿童血清ALT、AST、GGT水平的影响，并且扩展了我们关于儿童ALT水平的认知。这也是该领域迄今为止已发表的最大样本量的研究之一。
除ALT、AST外，总胆红素、血清白蛋白等也是诊断肝脏疾病的重要指标。儿童感染HBV后出现总胆红素升高的主要原因是肝细胞损伤，以直接胆红素为主。发生肝衰竭时血清总胆红素浓度常>171 μmol/L，早期每日上升幅度≥17.1 μmol/L。应注意鉴别其他原因所致的胆红素异常，如肝内外胆管阻塞、胆红素代谢异常和溶血。血清白蛋白反映肝脏合成功能，受营养状况等因素的影响，肝硬化和肝衰竭患者可出现血清白蛋白水平下降。凝血酶原时间、凝血酶原活动度及国际标准化的比值反映肝合成功能，对判断疾病进展及预后有重要价值。甲胎蛋白及其异质体L3是诊断HCC的重要指标。
病理学检查
HBV感染患儿肝组织检查的主要目的是评估肝脏炎症坏死程度、纤维化程度，可用于监测疾病进展、判断预后及是否启动治疗。HBeAg阳性慢性HBV感染肝小叶内易见HBsAg过表达的磨玻璃样肝细胞，无或仅有轻微炎症坏死。HBeAg阳性CHB可同时出现炎症坏死与磨玻璃样肝细胞；少数患儿可呈现进展期肝纤维化、甚至肝硬化。我国常采用的评分系统为慢性肝炎分级（G0～4）、分期（S0～4）系统，对ALT正常的患儿必要时可进行肝组织检查，若肝组织检查证实存在活动性病变或明显纤维化，建议进行抗病毒治疗。我国《儿童慢性乙型肝炎防治专家共识》推荐对于ALT正常（≤ULN）的慢性HBV感染儿童，可考虑肝组织病理学评估（尤其年龄>7岁）。
肝纤维化无创检查
血清标志物在HBV感染儿童中应用的经验较少，其动态变化在成人CHB中不能全面反映与抗病毒治疗后纤维化逆转及临床结局的必然相关性。肝脏影像学检查因无创等优势，用于评估肝纤维化程度，有助于肝纤维化病情分级和预后判断以及患者诊疗。CHB儿童FibroScan检测肝脏硬度值（liver stiffness measurements，LSM）与肝纤维化程度呈显著正相关，或可以作为进展期肝纤维化的无创诊断指标。一项纳入157名CHB患儿的前瞻性研究[5]表明，基于超声技术的瞬时弹性成像（transient elastography，TE）是诊断0-6岁CHB儿童晚期纤维化的一种很有前景的技术。
临床诊断诊断儿童感染HBV往往依赖实验室检查，对于1岁以上儿童，HBsAg阳性且超过6个月即可诊断慢性HBV感染，儿童感染HBV的疾病分期和临床诊断多沿用成人指南。
HBeAg阳性慢性HBV感染表现为血清HBsAg阳性≥6个月，血清HBeAg阳性，成人HBsAg定量>104 IU/mL，HBV DNA>2×107 IU/mL，通常儿童HBsAg>2.5×104 IU/mL，HBV DNA>108 IU/mL，ALT持续正常，肝组织学检查或无创检查结果显示肝脏无明显炎症或纤维化等级较低（G0～1或S0～1）。
HBeAg阳性CHB表现为血清HBsAg阳性≥6个月，血清HBeAg阳性，血清HBV DNA阳性，ALT持续或反复异常或肝组织学检查显示炎症坏死（>G1），伴或不伴纤维化。
HBeAg阴性慢性HBV感染表现为血清HBsAg阳性≥6个月，HBeAg阴性，血清HBV-DNA阴性，ALT持续正常（1年内连续随访3次以上，每次至少间隔3个月），肝组织学检查或无创检查结果显示无或仅有轻度炎症或纤维化（G0～1或S0～1）。
HBeAg阴性CHB表现为血清HBsAg阳性≥6个月，血清HBeAg持续阴性，血清HBV DNA阳性，ALT持续或反复异常或肝组织学检查显示炎症坏死和（或）纤维化（>G1或>S1）。
根据其HBV DNA、ALT水平和肝脏组织学等难以归于以上4个时期的情况为不确定期。成人不确定期患者中有较高比例存在显著肝脏病理学改变，抗病毒治疗可显著降低HCC发病率；儿童不确定期的疾病特征尚不明确，有待进一步研究。血清HBsAg阴性，但血清和/或肝组织中HBV DNA阳性为隐匿性HBV感染。
慢性乙肝是每个乙肝患者都非常关心的问题，由于儿童慢乙肝大多无临床症状，很多都是在体检过程中发现，所以应该给予更多关注。我国2022版《慢性乙型肝炎防治指南》建议活动性慢乙肝或肝硬化患儿，应及时抗病毒治疗。因此，应该及早检测发现儿童感染HBV，无论是急性还是慢性感染（临床多为慢性感染），符合治疗标准者应该及时进行抗病毒治疗，以有效预防疾病进展。
参考文献：
[1] Jian-she Wang, Qi-rong Zhu. Infection of the fetus with hepatitis B e antigen via the placenta. The Lancet. Vol 355, March 18, 2000.
[2] Jian-she Wang, et al. Transformation of hepatitis B serologic markers in babies born to hepatitis B surface antigen positive mothers. World J Gastroenterol 2005; 11(23): 3582-3585.
[3] Lei Zhang, et al. Serological positive markers of hepatitis B virus in femoral venous blood or umbilical cord blood should not be evidence of in-utero infection among neonates. BMC Infect Dis. 2016 Aug 12; 16(1):408.
[4] Bussler S, et al. New pediatric percentiles of liver enzyme serum levels (alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, γ-glutamyltransferase): Effects of age, sex, body mass index, and pubertal stage. Hepatology, 2018, 68(4): 1319-1330.
[5] Zhiqiang Xu, et al. Assessment of liver fibrosis by transient elastography in young children with chronic hepatitis B virus infection. Hepatol Int. 2021 Jun; 15(3):602-610.
专家简介
王建设教授
复旦大学教授，国家儿童医学中心复旦大学附属儿科医院感染传染科主任。学术贡献：在国际上鉴定MYO5B、USP53、ZFYVE19等相关胆汁淤积症，参与鉴定RINT1突变引起的发热相关反复肝功能衰竭，受邀在第四、第五届世界儿科胃肠肝病和营养大会等专题报告，创立吕鹤鸣基金上海儿童肝病培训项目，2018、2019年度复旦大学上海医学院优秀教师，2020复旦大学优秀医生。学术团体：中华医学会儿科学分会感染学组副组长、中华医学会肝病学分会遗传性肝病协作组副组长，上海市医师协会儿科医师分会第二届委员会小儿肝病工作组（创始）组长；中华医学会感染病分会第八至十届委员会委员兼全国小儿肝病和感染学组组长，上海市医学会肝病专业委员会第四至六届委员会委员兼儿童和遗传性肝病学组组长等；《中华传染病杂志》、《中华儿科杂志》、《中华临床感染病杂志》等编委。主持科技部重点研发计划项目1项（首席科学家），国家自然科学基金8项，包括中国加拿大健康合作计划，在Lancet、Hepatology、Am J Hum Genet等发表SCI论文84篇。