胃癌作为中国的高发病率和高死亡率瘤种，近年来取得了多方面的进展。在精准治疗领域，多项研究为晚期胃癌一线接受免疫治疗提供了坚实的证据，且随着探索的持续，多元化的免疫联合治疗策略充满前景。尽管免疫治疗和靶向治疗在胃癌治疗中取得了进展，但HER2阴性胃/胃食管结合部腺癌（G/GEJA）的治疗仍面临着未满足的治疗需求。
2024年9月13至17日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在西班牙巴塞罗那盛大召开。在此次大会上，众多专家学者竞相展示肿瘤学领域的最新研究成果，共同推动肿瘤学科的全球发展。多项来自中国学者的学术成果在本次大会得到展示，其中，9月16日，备受国内外学者期待的抗程序性细胞死亡配体1（PD-L1）/转化生长因子β受体Ⅱ（TGF-βRⅡ）双特异性抗体Retlirafusp alfa（SHR-1701）用于HER2阴性G/GEJA联合化疗对比单纯化疗一线治疗的Ⅲ期研究凭借其突破性成果正式亮相2024 ESMO LBA[1]，该研究由北京大学肿瘤医院沈琳教授担任主要研究者，北京大学肿瘤医院彭智教授在现场公布了该重磅研究的相关数据。
免疫治疗改变HER2阴性胃癌一线治疗格局，双特异性抗体SHR-1701“锦上添花”
HER2是胃癌的重要分子标志物和癌症驱动基因，国内外指南均推荐胃癌患者进行HER2检测。2024年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南指出，对于局部晚期或转移性G/GEJA患者，PD-1单抗单药疗效欠佳，但PD-1单抗联合化疗已成为不可切除局部晚期或转移性G/GEJA患者的一线治疗标准方案[2]。免疫疗法的出现也彻底改变了HER2阴性胃癌的一线治疗标准。对于HER2阴性G/GEJA患者，2024年CSCO指南根据CPS状态给出了相应的免疫联合治疗方案。证据提示，在以氟尿嘧啶和铂为基础的双重化疗方案基础上，添加免疫检查点抑制剂可改善HER2阴性胃癌患者预后，特别是对PD-L1表达阳性的患者[3,4]。
然而，尽管HER2阴性G/GEJA患者的治疗已经取得显著进展，但该类型患者的生存预后改善仍处于充满挑战和契机的阶段，国内外正在积极探索新型的治疗策略，以期能取得更好的治疗效果。在肿瘤进展阶段，TGF-βRⅡ促进肿瘤细胞的侵袭迁移与转移，并负向调控PD-L1单抗等免疫治疗药物的疗效。因此如能阻断TGF-β通路，不仅阻断其促瘤作用，还可与PD-1/PD-L1单抗发挥协同作用，提升肿瘤的免疫治疗应答。考虑到TGF-β和PD-1/PD-L1通路之间的相互影响，同时阻断TGF-β通路可能增加免疫检查点抑制剂对恶性肿瘤的治疗效果[5-8]。基于这一机制，恒瑞医药研发的PD-L1/TGF-β双功能融合蛋白SHR-1701诞生。
SHR-1701是由抗PD-L1抗体重链的C末端氨基酸通过接头蛋白片段（G4S）4G连接TGF-βRⅡ胞外区的N末端氨基酸而成，其可以阻断PD-1/PD-L1通路，并中和肿瘤微环境中的TGF-β。PD-1和TGF-β负信号的共同抑制可带来比任一单独途径抑制更加有效的抗肿瘤免疫应答，从而达到增加抗肿瘤疗效的目的。在剂量递增、剂量扩展和临床扩展的Ⅰ期研究中，SHR-1701单药治疗在重度预处理的胃癌队列中显示出良好的抗肿瘤活性[9]，为后续研究的开展奠定了基础。
SHR-1701联合化疗一线治疗HER2阴性G/GEJA取得Ⅲ期突破成果，OS获益显著
在本次2024 ESMO大会上，研究者公布的SHR-1701一线治疗HER2阴性G/GEJA患者的重磅研究是一项多中心、随机双盲Ⅲ期研究。研究分为两阶段进行，阶段1目的是评估治疗方案的耐受性和安全性，最终确定了CAPOX基础上所联用的SHR-1701的剂量为30 mg/kg Q3W；阶段2旨在评估CAPOX基础上联合SHR-1701治疗的疗效和安全性。研究纳入了年龄≥18岁、不可切除的局部进展或转移性G/GEJA患者，患者先前未接受过系统治疗、HER呈阴性、ECOG评分为0或1分，且有≥1个可测量病灶（RECIST 1.1）。根据患者PD-L1表达状态（CPS≥5 vs. ＜5）、ECOG评分、腹膜是否转移对患者进行分层。 研究最终纳入731例患者，365例患者接受了SHR-1701联合CAPOX方案，366例患者接受了安慰剂联合CAPOX方案。CAPOX方案为卡培他滨（1000 mg/m2，po，BID，D1-D14，Q3W）+奥沙利铂（130 mg/m2，iv，D1，Q3W）。SHR-1701或安慰剂治疗治疗时间可达2年，CAPOX方案治疗是6周期，中位随访时间为13.6个月。研究主要终点是总生存（OS）（在PD-L1 CPS≥5人群和ITT人群中分别评估），次要终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）和安全性（表1）。
表1. 患者的基线特征
结果显示，在PD-L1 CPS≥5人群中，SHR-1701联合CAPOX治疗组患者的OS显著优于安慰剂联合CAPOX治疗组，分别为16.8个月和10.4个月，HR（95%CI）为0.53（0.40-0.68），P＜0.0001（图1）。在ITT人群中，SHR-1701联合CAPOX治疗组患者的OS也显著优于安慰剂联合CAPOX治疗组，分别为15.8个月和11.2个月，HR（95%CI）为0.66（0.53-0.81），P＜0.0001（图2）。这一结果提示，对于HER2阴性G/GEJA患者，无论CPS状态，在CAPOX基础上联合SHR-1701作为一线治疗均能显著改善患者的生存，且PD-L1 CPS≥5患者可能具有更多获益趋势。
图1. PD-L1 CPS≥5人群的OS
图2. ITT人群的OS
PFS数据方面，无论是在PD-L1 CPS≥5人群还是ITT人群，SHR-1701联合CAPOX治疗较安慰剂联合CAPOX均显著改善患者的盲态独立评审中心（BICR）评估的PFS，分别为7.6个月 vs. 5.5个月[HR（95%CI）：0.52（0.42-0.66）]、7.0个月vs. 5.5个月[HR（95%CI）：0.57（0.48-0.69）]。
图3. PD-L1 CPS≥5人群的PFS
图4. ITT人群的PFS
治疗反应方面，无论是在PD-L1 CPS≥5人群还是ITT人群，SHR-1701联合CAPOX治疗组患者较安慰剂联合CAPOX治疗组患者具有显著更优的ORR和DoR。在PD-L1 CPS≥5人群，SHR-1701联合CAPOX治疗的ORR达56.5%（对照组为32.7%），DoR达10.2个月（对照组为5.1个月）。在ITT人群，这一数据分别为53.4%（对照组为32.8%）和8.5个月（对照组为5.3个月）。
表2. 抗肿瘤治疗反应
安全性方面，贫血、血小板减少、呕吐是治疗中较常见的不良反应。SHR-1701联合CAPOX治疗组患者和安慰剂联合CAPOX治疗组患者的总体TRAE相似，分别是97.8%和98.4%。其中≥3级TRAE分别为62.6%和59%，严重TRAE分别为34.9%和24%。未发现新的安全性信号。
表3. 安全性数据
总之，此次公布的研究结果支持SHR-1701联合CAPOX作为先前未治疗、不可切除的局部晚期或转移性HER2阴性G/GEJA患者的新治疗选择。
成功突围！SHR-1701有望成为首个用于HER2阴性G/GEJA一线治疗的双特异性抗体
SHR-1701作为一款PD-L1/TGF-β融合蛋白，此次在2024 ESMO公布的Ⅲ期研究结果提示，SHR-1701联合CAPOX方案用于局部晚期或转移性HER2 阴性G/GEJA患者，较单纯化疗具有显著的生存获益，且耐受性良好。尤其是在PD-L1 CPS≥5的人群中，可以观察到更多的获益趋势。
在肿瘤微环境中，PD-L1/PD-1通路和TGF-β信号通路在肿瘤免疫逃逸中起到十分重要的作用。但目前国际上较少见到关于对PD-L1/TGF-βRⅡ双抗的研发，这是因为，TGF-β信号通路对肿瘤的调控作用非常复杂、具有两面性。在疾病早期，TGF-β能够抑制肿瘤，而一旦肿瘤发展进入后期，其又可以促进肿瘤的侵袭迁移与转移，并负向调控PD-L1单抗这类免疫治疗药物的疗效。因此如能阻断TGF-β通路，不仅阻断其促瘤作用，还可与PD-1/PD-L1单抗发挥协同作用，提升肿瘤的免疫治疗应答。
PD-L1/TGF-β双抗的研发曾一度被给予高度的期待，但随着PD-L1/TGF-β双抗Bintrafusp alfa接连失例，相关项目也停止研发。恒瑞自主研创的SHR-1701一路披荆斩棘，随着本次Ⅲ期研究成果的揭晓，将成为首个且目前唯一在该领域取得阳性结果的PD-L1/TGF-β双抗药物。这不仅预示着晚期HER2阴性G/GEJA患者将迎来新的更有效的治疗选择，而且还将进一步增强中国民族企业在创新药物研发领域的的信心。
期待SHR-1701能够早期用于晚期HER2阴性G/GEJA患者的一线治疗，并在真实世界中进一步验证其疗效和安全性，精准定位更多胃癌领域的获益人群。除胃癌晚期外，SHR-1701目前还在开展针对胃癌围手术期治疗、宫颈癌一线治疗等的Ⅲ期临床研究，在肺癌领域也有优秀的探索成绩。相信随着更多循证证据的揭晓，我们还将发现SHR-1701在抗肿瘤治疗领域的更多价值。
参考文献：
1. 2024 ESMO. LBA60. Prof. Zhi Peng.
2. 2024版CSCO胃癌诊疗指南.
3. Ann Oncol 2022; 33: 1005–20.
4. NCCN Clinical Practice Guidelines.
5. Immunity. 2019; 50:924–40.
6. Nature. 2018; 554:544–8.
7. Biomed Pharmacother. 2021;134:111046.
8. J Hematol Oncol. 2021; 14:55.
9.BMC Med. 2020; 20:408.
