临床实践中，难治性偏头痛的管理是一个复杂且具有挑战性的过程。由于难治性偏头痛的病因和发病机制尚不完全清楚，因此在治疗上需要采取多学科综合管理策略，包括药物治疗、非药物治疗以及患者教育等多种方式相结合。此外，个体化治疗计划的制定也是管理难治性偏头痛的关键。为此，神经时讯有幸邀请到来自苏州大学附属第一医院的赵红如教授，就难治性偏头痛的管理这一主题进行探讨。
一、定义演变
自2006年以来有学者或头痛组织不断进行难治性偏头痛定义更新，2020年欧洲头痛联盟重新定义并区分了耐药性和难治性偏头痛。
（一）耐药性偏头痛
（1）有先兆/无先兆偏头痛/慢性偏头痛病史。
（2）每月头痛≥8 d的天数至少持续3个月且≥3类预防性药物治疗失败。
（3）可能存在药物过度使用的偏头痛类型。
（二）难治性偏头痛
（1）有先兆/无先兆偏头痛/慢性偏头痛病史。
（2）每月头痛天数≥8 d且至少持续6个月。
（3）所有预防类药物治疗失败。
（4）若存在药物过度使用，需要药物戒断尝试不成功的记录。
二、诊断流程
（一）诊断流程经验分享
赵教授结合自身的临床经验分享了诊断过程中的3个重要板块。
1.回顾诊断：定期重新评估头痛表型，以确保诊断准确，并在必要时进行相关检查以排除继发性头痛。
2.确定重要的加重因素：找到可能导致药物难治性的因素。
3.确定合并症：许多耐药性或难治性偏头痛患者因长期的误诊、不必要的检查及无效治疗的漫长过程感到沮丧，最后会共病抑郁焦虑、睡眠障碍等。
（二）诊断流程详解
1.头痛问诊
对于因头痛而前来诊治的患者，病史的获取要完整准确（表1）。
表1 头痛病史的获取
注：a相关症状：有无恶心、呕吐、畏光、畏声、结膜充血、鼻塞流涕等；有无先兆，尤其是视觉先兆，如闪光和暗点，其他如感觉异常、言语障碍、运动先兆等，以及先兆的持续时间。另外，还需与继发性头痛相鉴别，头痛发作时有无发热、意识障碍、肢体抽搐等。b诱发因素：如应激、睡眠障碍、过度疲劳、光刺激、噪声、抑郁、焦虑、饥饿、特殊气味和饮食（如酒、巧克力、含咖啡因的饮食、味精等），对女性患者还应询问与月经周期有无相关性；头痛是否会因为姿势、咳嗽、用力及颈部运动等因素而加重
2.预警征象——特征性症状和体征
部分患者的病程短或临床表现不典型，在询问病史和体格检查时，应特别注意识别“预警征象”，即由某些特殊病因所引起特征性症状和体征，如发热、伴神经系统症状或体征、突然发作的剧烈头痛、非典型先兆头痛（持续1 h以上）、头痛性质发生改变或新发头痛、与体位或姿势变化相关的头痛、咳嗽或Valsalva动作诱发或加重的头痛、视乳头水肿、妊娠或者产褥期、头痛进展或不典型头痛、存在免疫系统缺陷、伴自主神经症状、创伤后头痛、止痛药过量或使用新药。
3.诊断原则和标准
（1）诊断原则
①由于原发性头痛的发病率较高，头痛的诊断是允许多种类型的头痛同时诊断的，当存在多个头痛诊断时，应根据所诊断头痛对患者影响程度的大小进行排序。
②偏头痛分类标准是分层的，如果是全科医疗，建议达到第一、二层诊断；如果是头痛专病门诊或头痛中心，第四、五层诊断更合适。
③对头痛患者存在的每种头痛分类、亚类或亚型必须单独诊断和编码。临床实践中，可依据3个重要板块结合具体诊断流程对难治性偏头痛作出具体诊断。
（2）诊断标准（表2）
表2 偏头痛的分类和诊断标准（ICHD-3）
三、治疗方法
治疗是临床实践中的重要内容，也是临床医生关注的重点，以下是赵教授结合自身实践经验总结的治疗方法和思路。
（一）治疗的前提——沟通与诊断
作为医生既要评估病情及用药情况，又要评估治疗效果和患者治疗态度。
1.跟患者解释其病情的可治疗性。
2.提供合理的治疗目标，教育患者积极应对疾病。
3.减轻患者经历多次医疗评估及治疗失败的挫败感。
4.评估实际治疗效果和患者治疗态度并査明可能原因。以下为导致或促进偏头痛难治的因素。
（1）药物相关因素，例如患者进行了非特异性预防治疗、缺乏有效的预防性治疗、服用药物后产生了不良反应和发生了反安慰剂效应等。
（2）个人合并症，包括药物合并症、精神合并症。
（3）生活方式相关，包括饮食单一缺乏运动、睡眠障碍和社会经济地位低。
（4）误诊、延迟或未治疗等情况的发生。
（二）药物治疗
1.急性期治疗
赵教授讲解了3种急性期常用的药物及适用人群。
（1）Ditans：靶向5-HT1F受体的分子，抑制突触前神经元释放降钙素基因相关肽，适用于对曲坦类药物无反应的个体。
（2）Gepants：可以作为优先选择，也适用于对曲坦类药物无反应的个体。
（3）阿片类：阿片类药物对偏头痛的疗效证据较差，并且与过度使用的高风险相关，应避免使用此类药物。
2.预防治疗
难治性偏头痛经历了长期的病情进展，经久不治，对患者造成沉重负担。以往研究证明预防偏头痛有效的药物有以下8种。难治性偏头痛患者需要尽可能尝试各种可获得的药物进行预防治疗，包括不同药物间的组合。
（1）抗抑郁药，例如阿米替林、文拉法辛。
（2）抗癫痫药，例如托吡酯或丙戊酸。
（3）受体阻滞剂，例如阿替洛尔、美托洛尔、普萘洛尔和噻吗洛尔。
（4）钙通道阻滞剂，例如氟桂利嗪。
（5）作用于降钙素基因相关肽通路的药物，例如降钙素基因相关肽单克隆抗体和受体拮抗剂。
（6）血管紧张素转换酶抑制剂如赖诺普利或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂如坎地沙坦。
（7）A型肉毒毒素，要注意的是其仅用于慢性偏头痛。
（8）对偏头痛有效的其他药物。
重点注意：药物治疗还存在一个关键问题——药物过度使用。存在药物过度使用的这类患者首先要考虑戒断和去毒，临床医生要关注他们的精神或躯体合并症、所处的不良心理社会环境、既往去毒治疗后的复发以及每天使用的急性治疗，防止戒断计划的失败。相关研究表明将急性戒断与预防性治疗相结合会产生很好的效果。
（三）神经调节治疗
神经调节治疗多采用以下4种治疗方式。
1.枕神经刺激：通过电刺激改变周围神经的特性，激活下行的疼痛抑制系统，使伤害性感觉信息的传递恢复平衡，从而缓解疼痛。可使难治性慢性偏头痛患者每月头痛天数、疼痛强度和残疾减少50%，有不良事件。
2.经皮迷走神经刺激：通过激活迷走神经的传入纤维，影响大脑的胆碱能系统，从而发挥神经保护作用。相关试验并未显示该治疗对难治性慢性偏头痛患者的疗效。
3.脊髓刺激：通过在患者体内植入电极，并将电极连接到一个小型的脉冲发生器，脉冲发生器产生的电刺激信号会通过电极对局部脊髓进行连续或间断地神经刺激。这种刺激可以覆盖疼痛信号，从而阻断疼痛信号通过脊髓向大脑传递，达到缓解疼痛的效果。真实世界研究显示患者生活质量评分有所提高，有不良事件。
4.经颅磁刺激：利用脉冲磁场作用于中枢神经系统，通过改变皮层神经元的膜电位，使其产生感应电流，从而影响脑内代谢和神经电活动的磁刺激技术。英国一项真实世界研究证实：12个月内，至少3次既定偏头痛预防治疗失败的个体，每日应用单脉冲经颅磁刺激有效。
四、未来发展
难治性头痛影响着全球数以百万计的人群。由于其病因复杂，涉及遗传、环境、生活方式等多种因素，治疗颇具挑战性。赵教授，作为该领域的资深专家，提出未来针对难治性偏头痛的研究将聚焦以下4个方面：
1.探讨难治性偏头痛的病理生理机制，并将其转化为临床治疗。
2.研究开发个性化工具，预测耐药性，从而制定个体化治疗策略，改变疾病进程。
3.开发联合预防治疗方案或改进现有的预防治疗药物，包括重组肉毒杆菌毒素和经颅磁刺激方案。
4.探索新药物在治疗和预防难治性偏头痛中的有效性和安全性。
赵红如 教授
苏州大学附属第一医院
主任医师，副教授、硕士生导师，任职于苏州大学附属第一医院神经内科。
主持及参与苏州市科技计划项目、国家973计划项目、江苏省卫生厅重大项目及自然科学基金项目。获得“江苏省科技进步奖”及“江苏省卫生厅新技术引进奖”、江苏医学科技奖及“苏州市科技进步奖”等多个奖项。
从事神经内科临床、教学和科研工作近30年，发表中文核心期刊论文40多篇，SCI论文10余篇。尤其擅长头痛、头晕及脑血管病的诊治。
中国医师协会疼痛与感觉障碍专业委员会委员、中华医学会疼痛学分会头面痛学组委员、江苏省医学会发作性疾病学组副组长、苏州市神经病学专业委员会委员，头痛眩晕学组组长、苏州市心身医学专业委员会委员。
