《魂断楼兰》说的是某考古研究所对2000年前，新疆古丝绸之路中著名的神秘楼兰国进行考古时所发生的悬疑、惊悚、灵异的故事。当考古研究所悄悄研究来自古楼兰国一具千年不腐“美女古尸”的诅咒，引发一联串难以解释的怪事：考古员深夜离奇死在办公室，考古研究所频频闹鬼……
寂静的夜晚，年轻的考古研究员江河在秘室里，对他和所长文好古、许安多、林子素、张开从西域楼兰腹地带回的1600年前楼兰古女尸金色面具进行研究，他用工作灯光柱照在女尸华彩的金面具上，金面具开始变形，放大镜中突然出现神秘的诅咒图案，发出耀眼的光芒，江河突然发疯般地抽搐、挣扎、最后离奇死亡。公安人员勘查现场后，对江河的死因一时难以查出。负责调查此案的叶萧警官，总觉得这里的人用怪怪的眼神看着自己，原来他和死者江河的长相竟然十分相像。
研究所的张开惊魂未定地告诉文所长，咋天晚上10点半左右，听见外面铁门响，出去一看，铁门锁得好好的；办公室的门居然开着，下班的时候明明是我最后锁的门，我还听见库房那边有动静，我过去看看，刚回头，就看见一个黑影从库房飘了出来，刚锁好的铁门又打开了，又见一个黑影在门外張牙舞爪爬在铁栅门上，吓得他大叫鬼呀，有鬼！跑了出来。文所长说张开脑子糊涂了，他和林主任把全所上上下下都仔细地检查了一遍，一切正常。张开说是不是从楼兰古墓带回来的那个，是她在作怪啊？文所长严肃地批评张开，一个科研人员怎么能相信闹鬼呢。那，那图案呢？张开拿出一张在古墓石门上拍摄的神秘图案照片递给了文所长。
江河的未婚妻，江东话剧院演员白碧在家听到门铃声，打开门却什么人也没有，连续几次都是这样，最后一次开门后，发现地有一封江河亲笔写给自己的信：“白碧，亲爱的，原谅我不能陪你。9月9号睌上你有空吗？去考古研究所办公室找我，我等你，我有重要的话要跟你说。”白碧突然发现地上有一串钥匙，猛然一回头，发现窗帘晃动了一下，白碧一脸惊愕。江河追悼会上，白碧一失常态，惊叫着江河没有死，她扑向水晶棺里江河的遗体叫喊着，放他出来，放他出来！她被朋友拉开，扭头见叶警官，又看了一眼江河的遗体后就晕了过去。
白碧按信上说的9月9日晚上来到考古研究所办公室，桌上的电脑突然响起信息提示声，她打开电脑上的网站，和已死去的江河对话，突然网页上显示神秘图案和诅咒二字，白碧尖叫一声被吓昏了。叶萧找有关人士了解到，“诅咒”就是古人为了保护自己的坟墓，不被后世盗墓者盗掘，在墓室前写下文字或画的图案，大致意思是警告胆敢进入古墓破坏死者安宁的人，将受到永恒的诅咒。其实用现代科学的方法也可以解释，那就是病毒，某些古代的病毒生命力极其顽强，可以在古墓里存活上千年甚至几千年。
考古研究所接连出事，江河、许安多死于非命，为了解开神秘图案和诅咒的谜团，叶警官询问当时参与过楼兰古墓考古的张开了解具体实情。张开告诉叶萧，它的意思是说，楼兰公主的灵魂与身躯同在，除入內祭祀的圣女外，擅入者必将死于永恒的诅咒。叶萧笑了，说这不过是吓唬盗墓贼的，你们搞科研的也信这个？张开回答，不信不行啊，这次考古回来，就不停地出怪事，就算他俩死于非命，可考古所闹鬼是我亲眼目睹。那天晚上，我是看着女尸戴着金色面具，从我面前飘过，她根本就不用脚走路。
叶萧经过多方面的了解，他发现林子素有许多疑点需要去调查，同时要求文所长去验证古尸金面具的真假。文所长听后马上到库房去查验，发现金面具被调包，他立马向叶萧汇报。叶萧感到事态严重，要文所长给林子素打电话先稳住他，可是无法拨通。叶萧对他说，我们马上去办逮捕令，同时叫助手方新通知局里，立刻在机场和高速公路口布控，严查公路、码头和火车站，抓捕林子素。
话剧团的白碧也因为奇怪的信和网站不能释然，她特意约剧团的导演助理蓝月诉说自己的遭遇：蓝月，你说人死了以后，究竟会不会变成鬼魂？蓝月笑着回答她：你呀，是陷在戏里面拔不出来了吧？原来她们所在的话剧团正在排练一部名叫《魂断楼兰》的话剧，碰巧的是这部戏竟和考古研究所发生的事有惊人的相似。白碧认真地对蓝月说，不是说戏，是生活中的真事。蓝月劝白碧多休息，明天剧团还要排练。
交警队的人来找叶萧，说有事找他，叫他快上车。在一条乡间简易公路上，一辆小车撞在一棵大树上，车內林子素头倚在方向盘上人已死亡。据勘查现场的警察介绍，说死者没有刹车而是加大油门，像是发疯似的故意撞向这棵树。叶萧在车尾箱内看到有一个手提箱，打开发现内装有一块金色面具。叶萧把文物金色面具送回考古所。他问文所长，收藏金色面具的库房很安全，钥匙和密码只有您一个人知道，是不是还有其他人知道，他是谁？文所长说告诉过江河。叶萧说，现在我算是把考古所闹鬼的事基本上想明白了。
这林子素早就盯上了这金色面具，在江河去秘室时他紧随其后窃取了库门密码，当他被江河发现时，林子素以关心为由来办公室看他，并给他喝了一瓶矿泉水。文所长有些疑惑说为什么林子素当天没拿走金面具呢？叶萧说，他还缺少一样东西，那就是仿制的金色面具他还没拿到。可是令林子素没想到的是，当天晚上考古所来了许多不速之客，在他之前有来寻找江河遗物的白碧；在他之后有一直怀疑跟踪他的许安多，还有那个总觉得考古所闹鬼的张开。最早发现林子素的是许安多，他一直跟踪调查林子素，可惜他不肯跟警方合作，后来他死于车祸。但经解剖尸体发现，尸体的组织切片里有一种奇怪的病毒，心脏麻痹，才是江河、许安多和林子素真正的死因。当叶萧正要离开考古所时，文所长再仔细查看金面具，竟然是假的。
叶萧和方新在搜查林子素家时，发现林子素在一家宾馆消费的发票，经宾馆服务员证实，出事的那天，她和一个四十来岁气质不错的女人在一起喝咖啡，隐约听到他们在谈什么生意，美元之类的话。叶萧了解到网站上有人冒充江河骗白碧跟他对话，然后又用讲白碧父亲的故事来继续对白碧施加影响，这个人花了这么大的功夫，建一个只针对白碧一个人的网站，决不会只是想给白碧讲故事。他决定派人监视白碧，白碧肯定不是嫌疑人，而是罪犯感兴趣的人。叶萧找白碧妈了解白碧情况，发现她家的保姆梅子气质和谈吐不凡并很在意他和白碧妈的谈话，叫让方新对那个女人跟踪拍照，把照片让宾馆服务员辨认。
张开在江城意外死亡，给案件的侦破又蒙上一层神秘的阴影。白碧电脑上那个网站，又传来下一个被诅咒死的人是文所长。白碧告诉叶萧，十二年前玛雅的女儿来到她家，她叫刘原，她和刘原玩得很好，可惜只有一天相聚就被市容队把她抓走了，是文好古叫来的市容队。因为刘原来是白碧已故的爸爸白正秋和玛雅的女儿。二十多年前，白正秋因贪婪而不择手段获取楼兰古墓之宝，而背叛了真诚给他提供帮助的玛雅母女，白正秋也因此而丧命；而文好古在获知进入玛雅村的方法后，私自带人对楼兰古墓的挖掘，埋下了诅咒的祸根。叶萧预感到文好古要出事，当他和方新白碧赶到考古所时，文好古已经离开，留下一封信给叶萧。叶萧看完文好古精心编的故事得出的结论是，说明他已经找到了凶手，而和凶手作了交易，目前是要尽快找到他。
原来这个刘原本来已经平静地上完了大学微先物研究所，认识了也去做课题的江河。刘原问江河二十多年前那个发现古墓的人叫什么？江河回答：白正秋。刘源终于找到了她找了十多年的人，父亲的背叛，母亲的屈辱，加上江河的机缘巧合，形成了她复仇的动机和天才的复仇计划。于是她离开了学校，改名蓝月，来到了这座城市。首先杀害了江河，因为他是唯一认识刘原的人。后来她又发现林子素对金色面具的贪心，于是她假扮成倒卖文物的港商和林子素接触，设计巧妙地杀掉了林子素，取回了金色面具；可是她没有想到的是，计划在进行过程中，差点被一直怀疑监视林子素的许安多破坏，于是许安多也就成了她的诅咒计划牺牲品。
诅咒计划还有一个就是张开，他从楼兰古墓回来，发现江河等人陆续被杀，怀疑是同行的五个人中，有人想独吞这次考古成果，渐渐地把怀疑焦点集中在文好古身上，可是他又不敢张扬，为了逃避诅咒的命运，只能悄悄抓紧研究凶手杀人的方法，终于发现是江河研究的病毒在作怪。又意外地发现江河的这个课题是在江城市微生物研究所进行的，于是他秘密来到江城，误打误撞找到了刘原的导师，他想和江河的合作者刘原请教病毒的事，所以没有丝毫防范就把自己送进了死地。
南郊墓地，文好古自服病毒水后，见到凶手后不久倒地不起被寻找他的公安人员发现送往医院。医先告诉叶萧，文所长经专家治疗，他的病毒症状消失得很快，只是他的心脏、血管都有问题，而且脑部有了占位病变，是恶性肿瘤，恐怕是活不了多久。至此，参与考古楼兰古尸的四个考古员，都被刘原用故弄玄虚的诅咒杀死。叶萧抓捕了那个自称是香港来的黄老板，经审讯他只是个来自浙江农村的骗子，排除了他的杀人嫌疑，而话剧团的女演员萧瑟则是他的情妇而已。
方新也带来了新消息，说找到了刘原，是江城科技大学考古专业硕士研究生。在江城市微生物研究所实习的时候，她跟江河合作过，一起做了古墓病毒的研究课题。而另外意想不到的是她居然能混到话剧团里，扮演一个不起眼的小角色，而且演得天衣无缝。叶萧突然明白这个人就是蓝月，而且看起来还真是个好姑娘，这也是他最不愿意看到的结果，警方立即布控对蓝月进行抓捕。楼兰文化国际研讨会如期开幕，《魂断楼兰》的话剧正式上演。舞台，化妆混入的刘原竟出现在舞台上，但不久后她在黑场时消失。
叶萧最终在楼顶发现了刘原，刘原跳楼自尽。离她不远处放着金色面具，叶萧也在白碧妈失火的老宅外门环里找到了沙漠之眼。
