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脱发是当今社会广泛存在的难题，给个体带来巨大的心理负担。深入研究脱发的发病机制，特别是聚焦于毛囊的发育和再生，制定新的促进头发再生策略至关重要。毛囊干细胞（HF-SCs）是毛囊的发育和再生的关键。HF-SCs以同步方式在休眠和激活之间交替，通过毛囊祖细胞和瞬时扩增细胞（TACs）等中间体推动周期性的毛发增长。然而，在毛囊干细胞经历重复再生周期时会逐渐枯竭，驱动这一枯竭事件的机理仍然难以捉摸。哺乳动物基因组中大约40%是转座子。在组织再生过程中，成体干细胞如毛囊干细胞协调抑制转座子并激活谱系基因，但这一协调控制机制目前仍知之甚少。在最新的《Cell》杂志上，德克萨斯大学葛烨晶教授团队发表了一篇题为“Stem cell activity-coupled suppression of endogenous retrovirus governs adult tissue regeneration”的文章，揭示了干细胞活性与内源性逆转录病毒（ERV）在成年组织再生中的关键作用。这项研究不仅深化了我们对脱发机制的理解，更为脱发治疗提供了新的思路。SETDB1与毛囊干细胞活性密切相关首先研究团队发现，小鼠皮肤中的干细胞活性与一种名为SETDB1的蛋白质表达密切相关。SETDB1，一个被广泛认可的逆转座子抑制因子，在各成体组织和细胞类型中都有广泛表达。研究团队检测其在毛发周期中的蛋白水平。有趣的是，在毛囊休止期的鼓起区HF-SCs中无法检测到SETDB1。当进入生长期时，SETDB1会在毛囊芽多能干细胞中被强烈诱导，在鼓起区HF-SCs中则轻微诱导。在整个生长期中，SETDB1在毛囊基质的TACs中保持高水平，并随着毛囊底部退化以及HF-SCs恢复休止而逐渐减少。因此，SETDB1蛋白水平与毛囊再生密切相关，这是许多毛囊再生的主控因素的显著特点，显示SETDB1可能在调控HF-SC功能方面有着独特的地位。
图：SETDB1是激活的多能干细胞和皮肤中的瞬时扩增细胞的标志当SETDB1水平下降时，会导致ERV重新激活，进而引发脱发和干细胞耗竭。利用基因敲除技术在小鼠皮肤上皮细胞中特异性敲除SETDB1基因，构建条件性敲除（cKO）模型。研究发现，皮肤中条件性删除SETDB1会导致毛囊周期紊乱，毛发提前生长和脱落，最终引发明显脱发。在分子水平上，SETDB1是维持转录稳态的关键，其缺失导致细胞周期调节减少，线粒体分化受阻。此外，HF-SC的损失可能由于细胞凋亡和细胞连接减弱等多种机制共同作用。
图：条件性地缺失SETDB1会导致头发周期提前和HF-SC耗竭通过RNA-seq数据分析，他们在cKO中观察到ERVs显著活化，尤其是鼠白血病病毒（MuLV）。MuLV在基因组中数量较少，但在cKO皮肤中得到高度诱导。通过质谱技术检测到cKO中大量的逆转录病毒肽，其中许多源自MuLV。这些病毒样颗粒（VLPs）可能代表内源性重新激活的MuLVs，在TEM下观察到细胞内的和分泌的VLPs，丰富的病毒肽进一步证实了这一点。免疫荧光染色和免疫金标记也验证了MuLVs在cKO皮肤中产生VLPs。这些发现表明SETDB1缺失导致ERVs重新激活，制造逆转录病毒肽并组装VLPs。
图：在缺乏SETDB1的皮肤中重新激活ERVs能够产生逆转录病毒肽和组装病毒样颗粒（VLPs）。抗病毒药物对脱发的逆转作用令人兴奋的是，研究者们发现，通过使用抗病毒药物，可以逆转这一过程，恢复头发生长！通过药物干预实验，研究团队发现使用抗HIV药物核苷酸逆转录酶抑制剂（NRTIs）可以显著改善皮肤病变的症状，包括脱发和毛囊再生。NRTIs能够降低宿主病毒防御基因的表达，并增强细胞周期调节因子的表达。此外，NRTIs可以恢复毛囊休止状态，减少凋亡。这表明，针对ERV的抗病毒治疗可能是治疗脱发的有效途径。进一步研究发现，宿主的抗病毒反应可能导致额外损伤，如一些抗病毒效应器AIM2和Gasdermin被激活，引发皮肤问题。
图：逆转录病毒活性显著促进皮肤病理，部分原因是AIM2炎性体介导的抗病毒反应将成年干细胞活性与ERV抑制相结合可保护组织再生深入研究后，研究团队揭示了至少两条分子途径参与了SETDB1缺失皮肤的毛囊再生缺陷：一条是通过毛囊干细胞和祖细胞介导的抗病毒防御；另一条则是由于瞬时扩增细胞中的复制应激导致的抗病毒独立反应。此外，研究还发现TET蛋白介导的DNA羟甲基化促进了ERV的重新激活消除TETs酶验证了这一点，特别是Tet2和Tet3在皮肤上皮中高表达。去除TET3和SETDB1抑制了ERV的诱导，减少了抗病毒反应，增加了细胞周期基因表达。TET介导的ERV羟甲基化促进了ERV的转录，有助于毛囊再生过程中的抗病毒反应和复制应激。这一发现为脱发治疗提供了新的分子靶点。最后，根据以上机制，为探究ERV 抑制与组织再生的耦合是否代表成年干细胞维持的重要机制，他们研究了缺乏HF-SC细胞命运转录因子的皮肤遗传模型。NFATc1和Foxc1的缺失导致了MuLV在皮肤中的诱导，伴随着ERV数量显著增加，同时激活了抗病毒途径。这些模型虽然都表现出脱发特征，但NFATC1和FOXC1的作用是阻止毛发周期过早启动和干细胞枯竭，而非SOX9和NFIB/X调节的干细胞谱系失调。研究者观察到Setdb1 cKO和Ctrl皮肤毛囊干细胞的ATAC-seq分析结果，发现NFATC1和FOX因子在Ctrl样本的脂肪囊中富集，而在cKO样本中则是锌指蛋白（ZFPs）的结构。这些发现表明NFATC1和FOXC1等细胞命运转录因子促进了ERV的沉默，并维持了HF-SCs的静止状态，与SETDB1的功能部分重叠。ERV的重新激活和抗病毒反应与特定毛囊转录因子的缺失有关，进一步强调了ERV沉默在皮肤成体干细胞维持中的关键作用。以上结果揭示了皮肤再生与ERV抑制之间的耦合，可能代表了成体干细胞维持的基本机制。
图：成体干细胞活性与ERV抑制耦联可保护组织再生科研意义这项研究不仅为脱发治疗提供了新的策略，也为理解干细胞活性与病毒沉默之间的复杂关系提供了重要见解。随着研究的深入，我们有望开发出更有效的治疗方法，帮助脱发患者恢复自信。参考文献：[1]Lyu Y, Kim SJ, Humphrey ES, et al. Stem cell activity-coupled suppression of endogenous retrovirus governs adult tissue regeneration. Cell. Published online October 23, 2024. doi:10.1016/j.cell.2024.10.007— END —
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