编者按：3月27～31日，第33届亚太肝脏研究学会年会（APASL 2024）在日本京都隆重召开。来自亚太地区的专家学者欢聚一堂，分享在肝病领域的各项研究进展。南方科技大学医学院王艺瑾教授团队的一项研究“CD36介导的肝细胞-巨噬细胞协同驱动NAFLD肝纤维化”入选大会口头报告，并获得“Travel Award”奖项（摘要编号：O-0270）。《国际肝病》特此报道。

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▲戴哲博士代表团队作报告

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）过程中免疫微环境会发生重构，一种称为脂质相关巨噬细胞（LAMs）的特殊巨噬细胞亚群逐渐取代了常驻的库普弗细胞（ResKCs）。CD36是一种负责脂质转运的蛋白，其在LAMs中表达上调。然而，CD36表达的LAMs在NAFLD的发病机制尚未阐明。

图1. CD36在LAMs中表达上调

本研究首先通过Bulk RNA-seq与scRNA-seq数据分析，明确了LAMs的表型特征及CD36在NAFLD各阶段的表达。为在体外模拟LAMs并研究CD36对其表型形成的影响，将脂肪酸预处理的THLE-2肝细胞与巨噬细胞共培养构建NAFLD重构的微环境。通过脂肪酸示踪、染色质免疫共沉淀测序（ChIP-seq）数据、ChIP实验验证、cellPhoneBD细胞间通讯分析，解析了CD36介导的脂质转移如何串联三种细胞最终发挥促进NAFLD相关纤维化发生的机制。高脂蛋氨酸限制胆碱缺乏饮食（HFMRCD）诱导的小鼠模型验证了细胞间串联机制，并证实了阻断该通路的潜在治疗效果。

图2. CD36介导LAMs中的脂质富集

本研究结果表明，LAMs中CD36表达上调，并与一种独特的免疫抑制表型相似。体外共培养系统验证了LAMs中CD36的上调表达。利用脂肪酸示踪技术发现CD36的上调促进了脂肪酸由肝细胞向巨噬细胞转移并富集在巨噬细胞线粒体。通过ChIP-seq及ChIP-PCR发现该事件造成巨噬细胞中过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）表达上调并入核，与SPP1启动子结合触发了SPP1的表达及释放。利用LAMs与肝星状细胞（HSCs）共培养体系，发现HSCs中α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）和胶原Iα1 (COL1A1) 上调表达，证明NAFLD环境中的LAMs通过 SPP1激活肝星状细胞，促进肝纤维化形成。此外，体内外实验均证实在LAMs中沉默CD36可以有效阻止其对脂肪酸的摄取和SPP1的释放，有效缓解纤维化。

图3. SPP1激活肝星状细胞

NAFLD过程中免疫微环境重构是疾病进展的关键因素。本研究发现CD36作为脂质转运分子，促进巨噬细胞摄取肝细胞中的脂肪酸，启动肝星状细胞的活化，从而促进了肝纤维化的进展。将CD36确定为潜在的治疗靶点为治疗与NAFLD相关的肝纤维化提供了有希望的前景。

王艺瑾教授团队博士生戴哲在本次会议进行口头汇报，充分展示了课题组的最新研究成果，并通过此次发言增加了与国内外专家充分交流的机会。课题组研究方向聚焦NAFLD、HCC、HEV等感染及非感染肝病的发病机制及临床转化研究。欢迎对该研究方向感兴趣的学生报考南方科技大学医学院硕士、博士研究生，同时欢迎相关博士后研究人员加入本团队。