编者按：新诊断2型糖尿病（T2DM）患者早期胰岛素强化治疗策略是我国内分泌、糖尿病学者带给世界的重要贡献，已被全球多个T2DM诊疗指南所引用并深深影响着日常临床实践。从科学假设提出到小范围单中心临床研究初步验证再到大规模、多中心、随机对照研究确证有效性和安全性，随后进行全国乃至全球应用，已匆匆走过20年精彩时光。 今年由翁建平教授、侯凡凡院士和纪立农教授共同牵头，全国19家医院参与，纳入5424例新诊断T2DM患者的大型真实世界研究结果证实早期胰岛素治疗可以降低患者远期卒中、心衰住院风险，再一次令世界瞩目。那么临床医生从这一系列完整的研究证据中可以有哪些方面借鉴并影响临床实践呢？近期本刊非常荣幸地邀请到新诊断T2DM早期胰岛素强化治疗策略的亲历者、见证者、研究者之一的中山大学附属第三医院许雯教授从当下控糖策略、最新数据对临床实践影响、胰岛素治疗惰性改善方面进行观点分享，以飨读者。 1、UKPDS等大量研究已证实控糖达标的远期获益，那么从心肾获益的角度，强化血糖控制能够带来哪些好处？ 许雯教授：不论糖尿病管理的理念如何发展，血糖控制仍然是疾病管理的基础。UKPDS、ACCORD、ADVANCE及VADT研究都已证实控制血糖就能有效减少或延缓糖尿病微血管并发症，包括视网膜病变、糖尿病肾病[1-4]。此外，UKPDS的后续随访研究，特别是Rury Holman教授在2022年EASD年会上公布的UKPDS44年随访数据也说明早期强化降糖治疗能够带来远期死亡与心血管事件风险减少方面获益[5]；另一方面STENO-2研究证实对于T2DM患者控糖、降压、降脂的综合管理，可以带来大血管获益及死亡风险下降，而控糖是综合管理中极其重要且必不可少的一环[6]。包括UKPDS在内的经典研究从正反两方面告诉临床医生不仅要控糖，而且要早期控糖，才能更好地减少或延缓糖尿病相关并发症，带来更多获益。 2、现有降糖药物在心肾获益方面表现如何？ 许雯教授：传统降糖药有很大的局限性，因此既往临床上只能强调控糖。随着对T2DM病理生理机制不断深入了解，2000年以后新药研发快速发展，糖尿病治疗领域涌现了一批新型药物，包括二肽基肽酶抑制剂（DPP4i）、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）、胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）等。新药不仅能有效降糖，而且低血糖风险少、不增加体重甚至还有减重获益。另外SGLT2i、GLP-1RA发布了坚实的循证医学证据，证实其具有靶器官保护作用，能够减少心肾事件、减少心衰。 新型降糖药物进入临床后，促进T2DM的管理进入了新阶段，对管理目标提出了更高的要求，控糖但更要优质控糖，不单是HbA1c达标，我们还希望HbA1c达标同时不发生低血糖，对体重影响较小甚至可以降低体重，并且能够改善其他代谢危险因素，甚至具有靶器官保护作用。而正是因为有了这些新药，临床上才可以提出更优质的疾病管理目标，对T2DM患者进行更加优质的管理。 3、胰岛素对T2DM患者长期临床结局尤其大血管事件影响的证据不一。本次发布的真实世界研究首次证明早期胰岛素治疗可降低新诊断T2DM患者心脑血管并发症风险。您作为参与研究的专家之一，如何评价这一结果？对临床实践有何启发？ 许雯教授：非常荣幸，我自2000年左右就跟随翁教授团队，参与新诊断T2DM患者采用早期胰岛素强化治疗的系列研究，从先导研究到单中心前瞻队列研究再到全国多中心研究，我都全程参与其中[7-10]。这一系列研究结果证明：对新诊断T2DM患者采用短期胰岛素强化治疗，能够使胰岛β细胞功能得到一定程度地恢复，而且可以诱导约50%患者在无任何药物治疗情况下实现＞1年的血糖缓解。这种治疗方案迅速被国内外糖尿病治疗指南所引用，短时间内在中国各级各类医院得到广泛应用。临床实践中也观察到了此疗法对新诊断T2DM产生了很好影响。 20年来临床中一直在应用此项疗法，但仍然缺乏短期胰岛素强化治疗对新诊断T2DM患者远期结局影响的数据。基于此，翁建平教授与侯凡凡院士、纪立农教授共同牵头，在全国19家医院开展了大型真实世界研究，结果证明：与未接受胰岛素治疗者相比，早期强化胰岛素治疗能够使患者长期卒中风险和心衰住院风险减少，在一定程度上弥补了早期胰岛素强化治疗远期获益这方面的空白[11]。前面的系列研究结果促使临床医生改变了诊疗策略，很多患者得到获益，而此次真实世界研究结果将使我们对此项疗法更有信心、底气与患者沟通采取此种策略，使其获得短期、中期及长期获益。 当然，真实世界研究存在一定局限性，会受到混杂因素的影响，期待未来开展更大规模的随机对照研究（RCT）或者是前瞻性设计的真实世界研究，再次证明此项真实世界研究结果，进一步充实证据链，也让临床医生更有信心地应用这一疗法。 4、无论医生还是患者对于胰岛素治疗，都存在治疗惰性。临床中应如何克服胰岛素治疗惰性？该研究结果对于帮助克服治疗惰性具有什么意义？ 许雯教授：医生及患者确实都存在临床惰性，我个人认为克服临床惰性主要在于医生层面，建议从以下方面着手改变：其一，正确认识胰岛素使用。既往观念认为在糖尿病病程后期、其他治疗方法无效情况下使用胰岛素，但近20年的循证证据表明糖尿病的不同阶段，即早期、中期、晚期均可以使用胰岛素，但应认识到使用目的不同。新诊断患者早期应用胰岛素可以快速解除糖毒性，及早地保护β细胞功能，能够诱导部分患者出现血糖缓解。中期可补充胰岛素，快速解除糖毒性，降低血糖，恢复β细胞功能，在一定程度上逆转病程。疾病晚期则是完全的胰岛素替代治疗。 临床医生应该具备相应的知识，与患者沟通清楚不同疾病阶段应用胰岛素的目的。而且部分患者应用一段时间胰岛素后，可以简化方案，甚至停用胰岛素。以我们开展的新诊断T2DM患者应用短期胰岛素强化治疗为例，经过2~5周的胰岛素治疗，部分患者在一年之内不需要使用任何降糖药物，不存在“胰岛素依赖、上瘾”的说法。其二，在启动胰岛素治疗前，需要根据患者个体情况，根据应用的不同目的，选择适合患者的治疗方案。此方案应具备简便、安全的优势，患者才会乐于接受胰岛素治疗。在启用胰岛素治疗时，医患之间必须进行充分有效的沟通，做好患者教育，患者才更容易克服恐惧心理。其三，翁教授等发表的这项真实世界研究，将会使得临床医生更有信心去应用胰岛素，更有底气与患者沟通清楚，短期的胰岛素治疗可带来远期心、肾获益。 因此，首先应克服临床医生的惰性，医生只有多学习、更专业、更有信心使用胰岛素，才能更好地与患者沟通，管理患者，克服患者的临床惰性。 结语 星光不负赶路人，江河眷顾奋楫者。新诊断T2DM患者早期胰岛素强化治疗策略历经二十年寒暑，纳入了几千例T2DM患者，实现了短期血糖控制、胰岛功能改善，中期疾病缓解，远期心脑血管结局改善的理想结果，克服了胰岛素起始治疗延迟的临床惰性，体现了中国学者立足临床实践，创新解决临床问题的开拓精神。 1.UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet.1998 Sep 12;352(9131):837-53. 2.Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group,et al.N Engl J Med.2008 Jun 12;358(24):2545-59. 3.ADVANCE Collaborative Group,et al.N Engl J Med. 2008 Jun 12;358(24):2560-72. 4.Duckworth W,et al.N Engl J Med. 2009 Jan 8;360(2):129-39. 5.Adler AI, ,et al. Lancet. 2024 Jul 13;404(10448):145-155. 6.Gaede P, et al.N Engl J Med. 2008 Feb 7;358(6):580-91. 7.Li Y,et al.Diabetes Care. 2004 Nov;27(11):2597-602. 8.Weng J,et al.Lancet. 2008 May 24;371(9626):1753-60. 9.Xu W,et al.Chin Med J (Engl) 2009; 122: 2554–59. 10.Xu W, ,et al. J Diabetes 2013; 5: 268–74. 11.Luo S,et al. Signal Transduct Target Ther. 2024 Jun 6;9(1):154.