科学家首次绘制出干细胞移植数十年后的行为图谱，揭示了捐献者年龄如何影响移植成功率。这项开创性研究表明，较年轻的捐献者提供的干细胞寿命更长，可能为血癌患者带来更安全、更有效的治疗。

关于移植干细胞在体内的长期行为的新研究揭示了衰老如何影响干细胞存活和免疫多样性，从而提供了可以提高移植安全性和成功率的见解。

科学家首次追踪了移植数十年后干细胞的长期命运，揭开了 50 多年来一直是个谜的医疗程序的神秘面纱。

这些见解可以为捐赠者选择和移植成功的新策略铺平道路，从而有可能实现更安全、更有效的移植。

威康桑格研究所的研究人员及其在苏黎世大学的合作者能够绘制移植后长达三十年内接受者体内干细胞的行为图，首次让人们了解到这些细胞的长期动态。

这项研究发表在《自然》杂志上，部分资金由英国癌症研究中心提供。研究显示，来自老年捐赠者的移植通常不太成功，移植过程中存活的干细胞数量减少了十倍。一些存活的细胞还失去了产生强大免疫系统所必需的血细胞的能力。

每年，全球有超过 100 万人被诊断出患有血癌，包括白血病和淋巴瘤等癌症，这些癌症会阻止人体免疫系统正常工作。干细胞移植，也称为骨髓移植，通常是患者唯一的治愈治疗选择。该手术用捐赠者的健康干细胞替换患者受损的血细胞，然后重建患者的整个血液和免疫系统。仅在英国，每年就有超过 2,000 人接受这种手术。

尽管移植手术已经进行了 50 多年，但关于移植如何进行的许多基本问题仍未得到解答。虽然移植手术可以挽救生命，但结果却千差万别，许多患者多年后仍面临并发症。众所周知，捐献者的年龄会影响成功率，但移植后在细胞层面上发生的事情一直是个“黑匣子”，直到现在。

在这项新研究中，威康桑格研究所和苏黎世大学的研究人员使用先进的基因组测序技术，分析了移植后长达 31 年的十对供体-受体兄弟姐妹的血液样本。

通过分析捐赠者和接受者的干细胞在生命过程中发生的突变，他们可以追踪有多少干细胞在移植过程中存活下来并继续在患者体内产生新的血细胞——这是一种以前不可能实现的方法。

研究小组发现，在年轻捐赠者（20 多岁和 30 多岁）的移植中，约有 30,000 个干细胞可以长期存活，而年长捐赠者中只有 1-3,000 个。这种下降可能导致免疫力下降和复发风险增加，这可能解释了为什么年轻捐赠者往往能取得更好的结果。

他们还发现，与匹配的捐赠者相比，移植过程会使接受者的血液系统老化约 10-15 岁，这主要是由于干细胞多样性较低。

令人惊讶的是，尽管移植过程压力巨大，干细胞却很少发生新的基因突变，因为它们迅速分裂以重建患者的血液。这挑战了之前关于移植过程中高突变率的假设。

该研究还发现了其他遗传因素，无论捐献者的年龄如何，这些遗传因素都能帮助某些干细胞在移植后茁壮成长。这些遗传优势可能有助于开发更好的治疗方法，使移植对更广泛的患者更安全、更有效。

这项研究的第一作者、威康桑格研究所的迈克尔·斯宾塞·查普曼博士说：“当你接受移植时，就像是让你的血液系统重新开始，但这些干细胞究竟发生了什么？到目前为止，我们只能引入细胞，然后监测血细胞计数以寻找恢复的迹象。但在这项研究中，我们追踪了一个样本中数十年的变化，揭示了一些细胞群如何消失，而另一些细胞群占主导地位，随着时间的推移塑造了患者的血液。如此详细地了解这一过程令人兴奋。”

苏黎世大学这项研究的资深作者 Markus Manz 博士指出：“这项研究强调，年龄不仅仅是一个数字——它是移植成功的一个重要因素。尽管造血干细胞系统随着时间的推移非常稳定，但年轻的捐赠者通常会提供更大、更多样化的干细胞，这对患者的长期康复可能至关重要。我们希望继续探索影响长期造血干细胞动态的其他因素，以便微调捐赠者选择以及接受者的骨髓环境，以实现最佳的长期干细胞功能。”

威康桑格研究所这项研究的资深作者彼得·坎贝尔博士强调：“移植过程迫使血液和免疫细胞通过一种遗传‘瓶颈’。我们的新方法使我们能够更深入地研究这种瓶颈现象。我们发现，瓶颈为某些干细胞在接受者的新环境中比其他干细胞生长得更好提供了多种不同的机会。我们相信，有可能找到使某些干细胞比其他干细胞生长得更好的基因——理论上可以利用这些基因来提高移植手术的成功率。”

参考文献：Michael Spencer Chapman、C. Matthias Wilk、Steffen Boettcher、Emily Mitchell、Kevin Dawson、Nicholas Williams、Jan Müller、Larisa Kovtonyuk、Hyunchul Jung、Francisco Caiado、Kirsty Roberts、Laura O'Neill、David G. Kent、Anthony R. Green、Jyoti Nangalia、Markus G. Manz 和 Peter J. Campbell 撰写的“同种异体造血细胞移植后的克隆动力学”，2024 年 10 月 30 日，《自然》。DOI：10.1038/s41586-024-08128-y

作者：威康信托桑格研究所

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