引言
自噬是一种进化上高度保守的细胞过程,存在于从酵母到人类的广泛生物体中。它的主要功能是将细胞质中的蛋白质和细胞器进行分解和回收。具体而言,当细胞内的蛋白质或细胞器需要被降解时,它们首先会被一个称为自噬小体的双层膜结构包裹。随后,自噬小体将这些包裹的内容物运送到溶酶体,溶酶体是一种含有多种降解酶的细胞结构。在溶酶体中,包裹物被降解为更小的分子,如氨基酸和脂质,这些降解产物可以再次被细胞利用。
核心自噬基因的突变与多种神经系统综合征密切相关。例如,帕金森病(PD)和亨廷顿病(HD)等神经退行性疾病都与自噬受损有关。越来越多的研究发现这些疾病的一个显著特征是自噬功能障碍所导致的细胞内致病蛋白质积累,以及致病蛋白对神经细胞的损害【1】。具体而言,自噬小体的形成和生理功能对去除这些有害的致病蛋白至关重要。研究发现,诱导自噬小体的生物发生能够降低致病蛋白的水平,并在小鼠及其他动物模型中改善HD及相关神经退行性疾病的症状。这表明,自噬不仅在正常的细胞功能中扮演重要角色,而且在疾病的发生和进展中也产生了关键影响【2】。因此,了解自噬过程的正常运作以及自噬受损是如何导致信号通路扰动的,对于揭示神经退行性疾病的机制至关重要。相关的机制研究不仅有助于我们解析疾病的发生机制,也为开发新的神经退行性疾病的治疗策略提供了潜在的靶点。
近日,剑桥大学David C. Rubinsztein实验室领衔在Nature Cell Biology杂志发表了题为 Nuclear proteasomes buffer cytoplasmic proteins during autophagy compromise 的研究文章,发现在酵母中存在的自噬基因突变与编码核孔复合体或蛋白酶体成分的基因间的合成致死现象,在人类细胞中也以协同生存力丧失(synthetic fitness loss)的形式得到了保留。这种现象的本质在于自噬缺陷时,蛋白质需要从细胞质转运到细胞核,并在核内蛋白酶体中进行降解。此外,亨廷顿病等神经退行性疾病中的自噬与核质转运均存在缺陷,使得这些细胞在蛋白质稳态失衡时更容易受到损害。


模式图(Credit: Nature Cell Biology)
综上所述,本研究发现蛋白酶体和核孔复合体成分的缺失会导致自噬缺陷细胞出现类似合成适应性丧失的协同生存变化,其原因在于自噬缺陷期间蛋白质会需要从细胞质转运到细胞核中,并在核蛋白酶体中发生降解。此外,由于亨廷顿病等神经退行性疾病发生过程中自噬与核质转运均有缺陷,因此这些细胞在蛋白质稳态紊乱时更易受到损害。参考文献
1. Menzies, F. M., Fleming, A. & Rubinsztein, D. C. Compromised autophagy and neurodegenerative diseases. Nat. Rev. Neurosci. 16, 345–357 (2015).
2. Fleming, A. et al. The different autophagy degradation pathways and neurodegeneration. Neuron 110, 935–966 (2022).
3. Srivas, R. et al. A network of conserved synthetic lethal interactions for exploration of precision cancer therapy. Mol. Cell 63, 514–525 (2016).
4. Webb, J. L., Ravikumar, B., Atkins, J., Skepper, J. N. & Rubinsztein, D. C. α-Synuclein is degraded by both autophagy and the proteasome. J. Biol. Chem. 278, 25009–25013 (2003).
https://doi.org/10.1038/s41556-024-01488-7
责编|探索君
排版|探索君
文章来源|“BioArt”
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