编者按
2型糖尿病（T2DM）是一种常见的慢性疾病，随着年龄增长包括糖尿病在内的慢性疾病风险通常逐渐升高，患者用药负担也随之加重。复杂的治疗方案导致患者依从性差，是阻碍血糖达标的重要因素之一，因此简化治疗方案、提高患者依从性至关重要。
今年6月24日，倍长平®（考格列汀）作为全球首个双周给药二肽基肽酶-IV抑制剂（DPP-4i）已获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于改善成人T2DM患者的血糖控制。考格列汀的成功获批将DPP-4i类药物的研发推向了新高度，也充分体现了“以患者为中心”的T2DM管理理念，每两周给药一次极大程度减少给药频率，简化了降糖方案、提高了患者依从性，让他们长期轻松控糖，减少远期并发症的风险。
在中华医学会第二十一次内分泌学学术会议上，解放军总医院第一医学中心母义明教授、中国医科大学附属第一医院单忠艳教授主持了专题会议，北京医院·国家老年医学中心潘琦教授以《长治久安-从长效的趋势来看考格列汀的临床价值》为题做了精彩报告，多位专家参与讨论，共同探讨考格列汀在T2DM管理中的作用。本刊整理核心内容，以飨读者。
一、全球首个超长效DPP-4i考格列汀已成功获批，T2DM简化治疗时代已至
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考格列汀独特结构创新，DPP-4抑制更持久
考格列汀的药理学优势主要得益于其结构创新，在周制剂（奥格列汀）结构的四氢吡喃环上引入三氟甲基（CF3），氟具有原子半径小、高电负性、亲脂性和静电相互作用等独特性质，能够增强药物疗效、代谢稳定性或膜渗透性。考格列汀的创新结构带来了多重优势：
更长的药物半衰期：Ⅰ期健康受试者的单次给药剂量递增（SAD）研究的药代动力学（PK）数据显示，10 mg考格列汀的半衰期可达131.5小时。
更持久的DPP-4抑制：在糖尿病患者的多次给药剂量递增（MAD）研究中，不同剂量（10 mg、25 mg和50 mg）的考格列汀两周给药一次，DPP-4抑制率均在80%以上，且首次给药与末次给药各组间均无显著差异（图1）[1]。
图1. 考格列汀两周一次给药，可快速抑制DPP-4的作用并有效维持
药物相互作用少，安全性高：考格列汀在与其他药物联用时显示出极少的药物相互作用，特别是在与他汀类药物联用时无需调整剂量。这是因为考格列汀对细胞色素P450酶的主要亚型无影响，从而降低了药物相互作用的风险。
在肝肾功能不全患者中，考格列汀不增加药物暴露：群体PK结果显示，轻度肝损伤相对肝功能正常的 T2DM患者考格列汀稳态暴露无明显差异，预计肝功能损害对考格列汀的系统暴露不会产生具有临床意义的影响[2,3]。与肾功能正常的受试者相比，考格列汀在轻度、中度、重度肾功能不全和未进行透析的终末期肾病患者中的血浆浓度无明显增加[4]。这些结果提示肾功能不全及轻度肝功能不全的T2DM患者使用考格列汀时无需调整剂量（图2）。
图2. 考格列汀在肝肾功能不全患者中不增加药物暴露
02
考格列汀每两周给药一次，降糖疗效得到充分验证，且安全性良好
考格列汀的独特结构决定了其临床获益，包括两周一次的长给药间隔、特殊患者使用时无需调整剂量等。其两项关键Ⅲ期临床研究结果显示[5,6]，治疗24周时，考格列汀10 mg单药治疗组的糖化血红蛋白（HbA1c）降幅显著优于安慰剂组，组间差异为0.63%，P<0.0001（图3）；考格列汀10 mg联合二甲双胍降低HbA1c的疗效与日制剂利格列汀联合二甲双胍组的差异为0.11%，置信区间的上限<0.4%，提示两组间为非劣效性（图4）。总体安全性和耐受性良好。研究结果不仅说明考格列汀每两周服药一次就能获得日制剂每日服药的相似控糖疗效，而且说明服药容错率获得了突破性改善。
图3. 主要疗效指标：24周HbA1c较基线变化
图4. 主要疗效指标：24周HbA1c较基线变化
03
考格列汀具有广泛的适用人群
血糖达标是T2DM管理的关键，但因糖尿病发病机制复杂，且随病情进展单药治疗往往难以有效维持理想的血糖控制，大约2/3患者需要同时使用≥2种降糖药物[7]，因此及时、合理地联合不同作用机制的降糖药物，对于早期血糖达标并长期维持至关重要。DPP-4i是国内外指南推荐的一种常用降糖药物，最新发表的《中国老年糖尿病诊疗指南（2024版）》指南指出，无论是否合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或高危因素、心力衰竭、慢性肾脏病的老年T2DM患者，DPP-4i均为单药起始或联合治疗的一线推荐用药[8]。因此，对于适合DPP-4i治疗的T2DM患者，可优先选择考格列汀治疗，以最大限度减少给药频率和用药负担，提高依从性，从而维持长期的血糖控制。
总之，以上特点综合决定了考格列汀有利于广泛人群的长期用药。
二、长效制剂简化治疗方案，提高依从性是T2DM管理发展的趋势
纵观糖尿病指南/共识和治疗药物的研发历程，不难发现，简化治疗方案是“以患者为中心”的T2DM管理理念的充分体现和核心环节，旨在提高患者的治疗满意度和依从性，使其轻松控糖，远离并发症，愉快生活。
目前糖尿病领域在简化降糖方面取得了很大进展，比如，胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）从一日多次到每周一次、DPP-4i从日制剂到双周制剂、基础胰岛素从日制剂到周制剂等，均极大程度地简化了原本复杂的降糖方案。一项荟萃分析表明，在T2DM患者中，与每日一次GLP-1RA相比，每周一次给药可降低治疗不依从风险11%[9]。一项英国的系统综述和荟萃分析共纳入1 696 939例T2DM患者，结果表明DPP-4i治疗依从性高于磺脲类药物、噻唑烷二酮类药物和二甲双胍[10]，当从DPP-4i日制剂转换至周制剂时，患者治疗满意度显著增加，依从性、对处方药物的印象均预有提升[11,12]。
此外，对长效制剂的探索应用在其他领域也有体现。有研究显示，在骨质疏松症和心血管疾病领域，使用周制剂或双周制剂的患者依从性明显优于日制剂[13,14]。这些长效制剂简化了T2DM的降糖方案，为提高依从性提供了一把“利器”（图5）。
图5. 长效制剂或可为提高患者依从性提供便利条件
三、T2DM管理聚焦依从性，兼顾短期和长期获益
为什么依从性对糖尿病的管理至关重要？数据显示，治疗依从性差与血糖控制不佳显著相关，从而增加微血管、大血管事件和死亡发生风险，并显著增加医疗资源负担。在患有慢性病的成年人中，30%~50%的药物未按处方服用，每年导致12.5万人死亡、10%的住院和1000亿美元的医疗保健服务[15]，而因治疗方案复杂致使患者依从性差是阻碍血糖达标的重要因素之一[16]。与治疗方案复杂程度 (MRCI）高的患者相比，MRCI低和中等的T2DM患者治疗依从的可能性分别增至6.6倍、4.6倍[17]，而MRCI越高，患者血糖控制越差、糖尿病痛苦评分越高，并发症越多[18]（图6）。因此，简化降糖方案是提高依从性重要手段。
图6. 治疗方案复杂程度是影响治疗依从性的重要因素之一
提高依从性是否有助于改善血糖控制及患者预后呢？一项前瞻性队列研究显示，坚持治疗的T2DM患者第1年的HbA1c较不坚持治疗的患者降低0.65%[19]。另一项系统性综述纳入了92篇文献，结果发现，T2DM患者较好的治疗依从性可显著降低微血管和/或大血管事件发生率和住院率，并降低医疗支出[20]。可见，提高治疗依从性有利于血糖控制和远期糖尿病相关并发症的预防。
四、专家一致认可，考格列汀未来可期
讨论环节，在母义明教授的主持下，单忠艳教授、李小英教授、陈璐璐教授、潘琦教授围绕考格列汀的适用人群、每两周给药一次对提高依从性的重要性及其临床获益发表了意见，最后母义明教授进行了总结。
专家们认为，糖尿病的治疗应从患者实际需求出发，即减少服药次数、药物总量、提高便利性和可及性，这对提高患者治疗满意度和依从性有重要意义，从而有助于更好地控制血糖。考格列汀通过结构创新，实现每两周给药一次对DPP-4的抑制率在80%以上，满足了该类药物治疗T2DM的基本要求，在体内未见蓄积，显示出良好的安全性。考格列汀通过抑制DPP-4活性，增加胰高糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）的血浆浓度，以葡萄糖依赖的方式增加胰岛素释放并降低胰高血糖素水平，降低血糖。此外，为防止遗漏服药，海思科集团还为患者提供了一系列贴心提醒服务。
总之，考格列汀不仅保证了降糖疗效与DPP-4i日制剂相当，更重要的是，其极大地减少给药次数，简化了治疗方案。因此，对于适用于DPP-4i治疗、追求自由生活的T2DM患者，尤其是老年、新诊断或病情较轻的患者，考格列汀治疗具有明显的优势，让自由控糖、自由生活成为可能。这也是糖尿病领域的发展趋势。相信随着医保准入，考格列汀将以更亲民的价格在广大糖尿病患者中广泛使用。
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