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α-突触核蛋白（α-Syn）是广受认可的帕金森病核心病理蛋白，不过大家可能还记得，几个月前，奇点糕介绍过一个新的研究结果：帕金森病的标准病理，黑质纹状体多巴胺能神经变性的发生独立于α-Syn积聚，由tau蛋白介导。糕当时还在想，tau蛋白怎么抢人头啊？没想到，最近的一项研究发现，α-Syn可能也掺和了阿尔茨海默病（AD）病理！（病理蛋白乱窜，最害怕的一集）

这项研究由瑞典隆德大学和意大利博洛尼亚神经科学研究所合作开展，他们在两个大型队列中发现，α-Syn阳性与较高水平的β淀粉样蛋白（Aβ）有关，其中一个队列还显示，α-Syn阳性者由Aβ PET评估的Aβ负荷增加更快，幅度较小但在统计学上是显著的。

这一结果为两种分子病理通路之间的关联提供了人体证据，可能会为基于二者相互作用的干预治疗提供理论支持。研究结果发表在了Alzheimer’s & Dementia上。

研究使用了瑞典的神经退行性障碍生物标志物前瞻性研究（BioFINDER-2）和阿尔茨海默病神经影像学倡议（ADNI），分别纳入了1074名和1242名参与者，都有脑脊液的α-Syn和Aβ PET检查结果。两个队列中α-Syn阳性的比例分别为10%和20%，Aβ阳性为41%和52%，认知未受损、轻度认知障碍（MCI）和AD源性痴呆症的占比分别为68:32:0%和38:41:21%。

对BioFINDER-2和ADNI的合并分析显示，与α-Syn阳性有关的变量包括Aβ、年龄、男性和认知障碍，tau蛋白则无关。将APOEε4基因型纳入分析后没有改变结果。

α-Syn阴性和阳性参与者的Aβ PET和脑脊液Aβ42水平比较还显示，与α-Syn阴性者相比，阳性者始终有较高的Aβ负荷，效应量介于0.37-40之间，表明影响较小。

在基于脑脊液标志物的风险模型中，在年龄、性别和认知状态的影响之外，α-Syn阳性与较高水平的Aβ42有关（BioFINDER-2和ADNI的OR分别为1.28和1.44），与p-tau181水平无关。基于PET的风险模型得到了类似的结果。比较特殊的是BioFINDER-2队列的帕金森病患者亚组，这组患者有2/3为α-Syn阳性，他们的α-Syn状态与Aβ和tau蛋白病理均无关。

基于PET（A）和脑脊液（B）生物标志物的模型中，BioFINDER-2（蓝）、ADNI（红）和合并（绿）分析中，α-Syn阳性与各标志物的关联

接下来，研究人员又分析了不同α-Syn状态的参与者的AD病理随时间累积是否存在差异。在BioFINDER-2队列中，与α-Syn阴性组相比，阳性组的Aβ PET结果显示出幅度较小但显著的Aβ水平加速增加。由于α-Syn阳性参与者的Aβ阳性比例更高，研究人员进一步校正了基线Aβ状态，但没有改变结果，这表明，α-Syn对Aβ的影响是独立于基线高Aβ负荷的。

不过，这个发现没有在ADNI中复现，ADNI中的α-Syn阴性和阳性组在Aβ的纵向累积上没有表现出显著差异。

BioFINDER-2中，α-Syn状态与Aβ（A）和tau（B）随时间累积的关系

ADNI中，α-Syn状态与Aβ（C）随时间累积的关系

综上所述，在两个独立的大型队列中，研究人员发现了α-Syn阳性与更高水平的Aβ病理有关，但与tau无关。对AD生物标志物的纵向追踪显示，其中一个队列的α-Syn阳性参与者的Aβ累积有小幅但显著的加速。这一结果与此前发现的，在AD源性痴呆症患者和路易体病患者中，AD病理和α-Syn病理经常同时存在相一致。

有学者曾提出过，Aβ的广泛病理性累积可能能够作为其他病理蛋白累积的促进或催化剂，例如诱导错误折叠的α-Syn积累，以及tau的神经原纤维缠结，尤其是研究已经证实，Aβ开始累积的时间较早，到AD发病之间有长达几十年的过程。

研究人员认为，他们的发现具有即时的和未来的临床意义。首先，表现出认知下降和Aβ阳性/tau病理有限的患者，合并AD和路易体病的风险很高。其次，他们推测，消除Aβ病理可能会导致α-Syn病理减少的下游效应，反之亦然，为开发此类疗法提供了理论支持。

未来的研究应重点在人体中确定异常α-Syn和Aβ累积是否存在潜在的累加或协同效应，以及起作用的分子机制。

参考文献：

[1] Pichet Binette A, Mammana A, Wisse L, et al. Associations between misfolded alpha-synuclein aggregates and Alzheimer's disease pathology in vivo. Alzheimer's Dement. 2024; 1-11. https://doi.org/10.1002/alz.14225

本文作者丨应雨妍