疟疾是一个全球性的健康问题，会导致显著的死亡率和发病率，每年有超过 100 万人死于恶性疟原虫。由于耐药寄生虫的出现，大多数抗疟药物的疗效下降，这就需要发现新药。

疟疾耐药研究

来自宾夕法尼亚大学的Edinson Lucumi教授团队为了开发新的抗疟药，利用细胞质中稳定表达虫荧光素酶的恶性疟原虫开发了一种自动化的 384 孔板筛选试验。在完成初步优化之后，该团队对两种类型的化合物库——已知生物活性库（药理活性化合物库和国家神经疾病和中风研究所的库）和ChemBridge的多样性化合物库进行测试，以筛选出对恶性疟原虫具有活性的新型化合物。在5.5µM浓度下共筛选 12,320 种化合物，仅选择能够将寄生虫生长减少 85% 的化合物。

ChemBridge化合物库筛选

研究中通过使用来自 ChemBridge DiverSet 库的一组活性未知的化合物实现了新型抗疟化合物全新骨架的发现。ChemBridge 库包含多种基于常规药效团设计的类似物的小集合以帮助确定结构-活性关系 (SAR)。从 ChemBridge 库中，剂量响应测试证实了筛选的 10,000 种化合物中的 130 种的活性（1.3% 的确认命中率）。IC50 介于 27 nM 和 15 µM 之间。为了帮助促进该文库的分析，ChemBridge 库筛选出的苗头化合物通过骨架分析以识别结构-活性关系。130 个苗头化合物的结构分类揭示了两个主要簇和一些次要簇，如图所示。

研究结果

最终，从 ChemBridge的苗头化合物中发现了 12 种全新的化学骨架，其中最有效的是基于 1,4-萘醌骨架的系列，其结构类似于 FDA 批准的抗疟药Atovaquone。然而，与在寄生虫线粒体中抑制 bc1 复合物和阻断电子传递链的Atovaquone相比，可以确定新发现的 1,4-萘醌以一种新的、非 bc1 依赖的机制起作用，并且对Atovaquone 和氯喹耐药寄生虫仍然有效。研究团队正在寻找这些化合物的潜在靶点，以进一步阐明这类新型抗疟药物的作用机制。

另外，在安全性方面，Atovaquone的长期问题之一是其生物利用度差。然而，2,3-氨基-1,4-萘醌骨架极大地改善了这个问题。并且该团队的研究显示出1,4-萘醌骨架对几种不同的人类细胞系的毒性很小，表明其具有良好的治疗指数。该团队在今后的研究中也在为提升活性， 同时降低该骨架的潜在毒性，并创建亲和试剂以生化纯化和识别其靶点目标而努力。

本研究中使用的活性未知，无专利保护障碍的类药性化合物库ChemBridge DIVERSet是一种市售的化合物库，由 10,0000 个不同的类药化合物组成，具有广泛的药效团多样性，是目前欧美科学界公认的“最好的多样性化合物库”！国内众多顶级科研机构均已购买。提供该化合物库的公司ChemBridge Corporation于1993年成立于美国芝加哥。两年后，在世界范围内第一个推出基于3D药效团设计的多样性化合物库。早在1996年便可提供全产品的质控图谱并完成所有产品的二维码编号。经过28年积累，目前已拥有超130万个类药性化合物，超13000个大环类化合物，超14000个化学砌块，累计为全球客 户提供了超过3000万个化合物。与Pfizer、Merck、AstraZeneca等国际知名制药企业均有深度合作，在欧洲、亚洲多个国家都有长期优质的合作伙伴。

ChemBridge大中华区官方指定的唯一合作伙伴—AbMole（奥默生物）。