编者按：对于糖尿病患者来说，血糖控制是一场持久战，需要精细化管理，若不能良好控制，随病情进展，常常需要联用多种降糖药物。有时即使同时使用多种药物，血糖可能仍然处于不达标状态。好在当今降糖药物种类繁多，糖尿病患者有了更多选择。在一众新药中，全球首创葡萄糖激酶激活剂（GKA）多格列艾汀以其独特机制——改善GK活性，重塑血糖稳态成为稳糖新秀。那么，真实临床实践中，其疗效到底如何呢？无锡市人民医院内分泌科王霞娟教授结合其临床诊疗中遇到的一例联用多种降糖药后仍控糖效果不佳，将多种口服药替换成多格列艾汀治疗的病例对此进行了分析。一起来看看！

患者基本信息

患者男性，53岁，主因“发现血糖高5年”于2022年11月14日来本院门诊就诊。

现病史

患者有糖尿病病史5年，目前降糖方案为德谷门冬双胰岛素12u bid、西格列汀100 mg qd、格列美脲4 mg qd、阿卡波糖50 mg tid，但血糖控制仍不理想，空腹血糖8~9 mmol/L，餐后血糖12~14 mmol/L。

既往史

高血压10年，服用“替米沙坦80 mg qd”治疗。高脂血症3年，服用“阿司匹林0.1 g qd、阿托伐他汀钙片20 mg qn”治疗。

个人史

长期吸烟，平均20支/天。平时饮酒，白酒3~5两/次，2~3次/周。

体格检查

身高172 cm，体重75 kg，体重指数（BMI）25.3 kg/m2，血压135/70 mmHg。

实验室检查

空腹血糖8.5 mmol/L，餐后2小时血糖12.4 mmol/L，糖化血红蛋白（HbA1c）7.5%。空腹C肽1.21 ng/ml，餐后2小时C肽2.85 ng/ml。血浆总胆固醇5.45 mmol/L，甘油三酯1.92 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）2.98 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）1.03 mmol/L。尿糖（++），尿蛋白（-）。肝功能正常。

辅助检查

心电图示ST段轻度压低。心脏超声示室间隔增厚。腹部超声提示轻度脂肪肝。双下肢、颈动脉血管超声提示颈动脉斑块形成，双下肢动脉硬化。眼底照相正常。周围神经检查正常。

入院诊断

2型糖尿病（T2DM），高血压性心脏病，颈动脉斑块，脂肪肝。

治疗策略调整及效果

该患者糖尿病病史5年，目前使用多种降糖药物治疗，既有每天注射两次的德谷门冬双胰岛素，也有3种口服降糖药（西格列汀、阿卡波糖、格列美脲），但血糖仍然控制不佳。而且，胰岛功能提示其胰岛素分泌不足。此外，患者还是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）高危人群。患者需要长期工作应酬，表示希望使用简便的降糖方案。基于患者特点及诉求，将注射制剂换为德谷胰岛素利拉鲁肽16u qd，同时将口服药换为多格列艾汀片75 mg bid。

2周后复诊，患者血糖达标，空腹血糖7 mmol/L，餐后血糖9 mmol/L，无低血糖发生，血糖平稳，当前治疗满足临床需求，故无需调整剂量，继续维持现有方案治疗。

3个月后复诊，患者血糖仍控制在目标范围，空腹血糖5.5~6.5 mmol/L，餐后血糖5.8~10.2 mmol/L，HbA1c 6.4%（相较调整方案前降幅超过1%）；而且，血糖控制平稳，持续葡萄糖监测示葡萄糖目标范围内时间（TIR）达82%~100%，无低血糖发生；患者无胃肠道不良反应发生。因此，当前治疗方案仍能满足患者需求，继续保持不变。

思考：调整治疗方案后，为何患者血糖能够得到长期平稳控制？

糖尿病是一种慢性疾病，治疗方案简化且优化有助于更好地控制血糖。该患者既往使用降糖药物多达4种，其中还包括每天注射2次的胰岛素，治疗方案的繁琐会大大限制其依从性，加之患者有工作应酬，更加渴求简化且优化的治疗方案来控制血糖。

对于口服降糖药，患者已使用DPP-4i、α-糖苷酶抑制剂和磺脲类药物，但血糖仍不达标，患者目前未发生糖尿病并发症，控糖仍是重中之重，以减少持续高血糖造成的危害。T2DM的病理生理机制复杂，涉及全身多个器官及组织的功能障碍和激素分泌缺陷[6]。该患者虽已使用多种药物，但这些药物作用于不同的靶器官，并不能覆盖T2DM的所有发病机制，故血糖未能得到有效控制，需要考虑作用更为全面的降糖药物。近年来问世的多格列艾汀拥有全新作用机制，不同于既往任何口服降糖药，其能够同时作用于胰腺、肝脏、肠道的葡萄糖激酶（GK）靶点，重塑血糖稳态[7-10]（图1），成为T2DM患者治疗的一种新选择。

图1. 不同于既往任何口服降糖药，多格列艾汀全新机制，一靶三循环

追本溯源，无论T2DM发病机制复杂性如何，其共同特征是血糖失稳态，表现为持续高血糖、餐后高血糖、血糖变异性高以及低血糖等。而血糖稳态是保证机体重要脏器正常运转的基础[11,12]，由血糖稳态系统中各调糖器官及组织共同维持，以胰腺、肝脏和肠道为核心器官[9,13,14]。机体血糖核心调控器官由GK调动，作为细胞内葡萄糖代谢的第一个关键酶，GK可感知葡萄糖水平变化并将葡萄糖信号转换为各器官响应，开启后续调糖机制，是血糖稳态自主调节机制运转的关键[15]。研究数据显示，T2DM患者普遍存在GK损伤，GK功能显著降低[16-18]。多格列艾汀作为全球首创的葡萄糖激酶激活剂（GKA），直击葡萄糖代谢第一步，通过提高GK活性，修复血糖调控核心器官对葡萄糖的感知与作用，改善血糖稳态失调（图2）[8,9,19-21]。

图2. 多格列艾汀通过葡萄糖浓度依赖方式结合GK，直击葡萄糖代谢第一步，重塑血糖稳态

从Ⅲ期临床研究SEED研究和DOWN研究结果可见，多格列艾汀单药或联合二甲双胍治疗T2DM，均可显著降低HbA1c和餐后血糖（图3~4）[22,23]。Ⅲ期拓展性研究DREAM研究显示，在SEED阶段单药治疗46周期间，多格列艾汀显著改善24小时血糖波动，并提升TIR至83.7%（图5）[24]。而且，无论SEED研究还是DOWN研究，均显示低血糖发生率低，总体安全性和耐受性良好[22,23]。

图3. 多格列艾汀单药或联合二甲双胍，显著降低HbA1c

图4. 多格列艾汀单药或联合二甲双胍，显著降低餐后血糖

图5. 多格列艾汀显著改善血糖波动，提升TIR

基于上述循证证据，将该患者的口服降糖药换为多格列艾汀，预期会显著改善患者血糖控制，重塑血糖稳态。事实证明确实如此，无论2周还是3个月复诊，患者的血糖均得到平稳控制。而且，患者现在使用的降糖药物仅需每天注射1次、口服2次，相较之前每天注射2次、口服5次，治疗方案大大简化，有利于其更好地依从治疗，减少错打/漏打或错服/漏服的可能，这也为其长期平稳控糖提供了极大助力。

结语

无论糖尿病治疗理念如何变迁，控糖仍是糖尿病管理的基础，良好的血糖控制对于优化患者长期预后意义重大。多格列艾汀直击葡萄糖代谢第一步，重塑血糖稳态，展现出卓越控糖疗效，在循证证据指引下，其在临床得到越来越多的应用，也期待更多T2DM患者能够从中获益。

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