2023 年 12 月10日，FDA批准的基因编辑和基因治疗镰状细胞病疗法上市两天后，诺华的生物化学家 Pamela Ting 在美国血液学会年会上做了一份全体报告。
Pamela Ting描述了一种表型筛选，该筛选产生的结果会导致胎儿血红蛋白激增，这种蛋白质与最近批准的基因编辑疗法经过改造后产生的蛋白质相同。
但与售价 220 万美元的基因编辑疗法不同的是，诺华的化合物是小分子蛋白质降解剂，也就是分子胶，其生产和管理成本要低得多。
3个月前，诺和诺德宣布了一笔潜在交易总额14.6亿美元的合作，加大其在分子胶领域的研发力度。2023年以来，包括BMS、罗氏、默沙东等大药企相继与海外biotech达成分子胶技术平台/项目合作，潜在交易总额超过百亿美元。
分子胶，作为破解传统小分子药物耐药突变及不可成药难题的利器，又一次站上了风口。
面对巨大的市场空间，国内药企同样不甘落后。诺诚健华、正大天晴、康朴生物、达歌生物、格博生物等药企纷纷布局……
并且，过去一周，达歌生物牵手武田，嘉越医药与美国Erasca展开分子胶项目合作；因普那布林上市失败而陷入困境的万春医药，则因其子公司SEED的分子胶项目而股价大涨，自2月份以来涨幅超200%。
新的竞速开始了，所有人都在等待着一个成功的故事。
/ 01 / 不可成药靶点的救赎
近几十年来，随着结构生物学的发展，已经发现了数千种与疾病相关的蛋白结构，传统的药物研发通过调控这些蛋白结构和活性来治疗疾病。比如小分子抑制剂的经典作用模式是“占据驱动”，通过和蛋白的活性位点或变构位点结合，以废除该蛋白的功能。
但传统的小分子抑制剂面临着耐药突变和难成药靶点两大挑战。
根据2017年NRDD综述的统计，彼时FDA批准的1578个药物仅仅靶向了667种靶蛋白，其中小分子药物靶向了549种，大分子药物靶向了146种，仅占潜在靶点的1/3。大量潜在靶点受限于小分子药物的局限性难以开发药物。
正是在这一背景下，靶向蛋白降解（TPD）技术成为了小分子药物研发的一种开创性策略。
所谓蛋白降解，主要通过诱导致病靶蛋白的快速降解发挥治疗作用。理论上，致病靶点都消失了，不可成药和耐药性的问题自然迎刃而解。TPD分为PROTAC和分子胶两大类。《PROTAC，小分子药物的“百忧解”？》
分子胶，顾名思义像胶水一样的小分子。其工作原理是通过与一种称为E3泛素连接酶的酶结合，改变其表面形状，使其能够与目标蛋白结合。一旦形成三者结合，E3连接酶就会在蛋白质中添加一条泛素分子链，从而触发细胞的蛋白质降解系统，将目标蛋白质分解。
在传统的小分子药物中，药物与致病靶点结合占据了结合位点，使得致病靶点无法正常发挥作用，而对于不可成药靶点来说，由于没有结合位点，传统小分子药物则无法与其结合。
在细胞内部，很多生理过程是需要靠300000多个蛋白与蛋白的相互作用完成，比如快速的修饰和调节，或是快速的合成和降解。
分子胶正是利用了细胞内天然的过程，迫使原本不会相互结合的蛋白质与E3连接酶发生作用，从而实现对疾病相关蛋白质的降解。
如此一来，就解决了药物靶点不可成药的难题；由于致病靶点被裂解，自然也不会存在耐药性的问题。
这也是其与PROTAC技术最有吸引力的地方。而相比分子量较大的PROTAC，通常难以遵守类药五原则，提高生物利用度、实现口服给药往往存在较高的设计壁垒，分子胶的分子量较小，某种程度上简化了PROTAC降解剂的结构，具有更好的成药性，代表性药物如沙利度胺、来那度胺等。
/ 02 / “赌”平台的MNC
分子胶降解剂的故事与沙利度胺密切相关。
尽管早在90年代分子胶的概念就被提出，但直到2013年，研究人员才阐明了沙利度胺类似物作为分子胶降解剂的作用机制，这才彻底打开了分子胶领域的大门。
2014年之后，分子胶降解剂逐渐兴起，并逐步发展成为研发人员关注的小分子药物焦点；过去几年，全球医药圈掀起了一波研发热潮，大药企也相继入局。
而与其他领域以引进管线为主不同的是，分子胶领域的交易则是以MNC合作开发/引进biotech技术平台为主。
最大的交易来自BMS，其于2019年以740亿美元收购Celgene，并获得了三款“度胺”类上市产品（沙利度胺及其类似物来那度胺和泊马度胺），以及CC-92480、CC-99282、CC-220等在研管线，一举稳坐分子胶领域头把交椅。
去年以来，默沙东、罗氏、诺和诺德先后入局，BMS更是再度加码。其中，默沙东以总额25.5亿美元与分子胶领头羊之一Proxygen达成合作，共同开发分子胶降解剂。后者开发了一种高度通用的分子胶降解剂发现引擎，可以推动新型分子胶降解剂的规模化开发，通过结合基因组学、蛋白质组学和药物化学等高度跨学科的方法发现和开发新型分子胶降解剂。
默沙东之前，勃林格殷格翰、德国默克先后与Proxygen达成合作。罗氏也着手在分子胶领域布局，在不到一个月的时间宣布了两项关于分子胶技术平台的合作。
拥有分子胶发现平台的biotech，正在成为大药企眼中的香饽饽。
如果说，过去分子胶赛道的BD更多是发生在MNC与海外biotech之间，如今国内biotech也开始被发掘。过去一周，嘉越医药与美国Erasca就Pan-RAS(ON) 抑制剂JYP0015达成全球独家授权协议；达歌生物则牵手武田制药，利用其GlueXplorer平台，针对武田选定的特定疾病靶点发现、验证和优化分子胶降解剂，潜在交易总额最高可达12亿美元。
MNC之所以不约而同地押注平台，本质是因为，分子胶虽然非常理想，但迄今为止发现的分子胶水降解剂仍寥寥可数，其发现过程具有很大的偶然性，缺乏一个系统的发现和设计策略。因此，大药企希望押注新的技术平台，甚至借助AI技术，加速分子胶的发现。
由于巨大的不确定性，大药企也在这场赌局中保留着理性。
比如，罗氏去年与分子胶领域明星公司Monte Rosa达成的总额超20亿美元合作，利用其Queen技术平台开发分子胶降解剂。其中，首付款只有5000万美元，占比仅2.5%。至于BD交易中的其它后续款项，则需要药企不断达到交易前设立的目标，才能够拿到手。
/ 03 / 需要一个成功的故事
无论如何，近两年在小分子药物领域，分子胶几乎成为了最受追捧的赛道。
但这个领域，还需要一个成功的故事。
截至目前，全球已上市、颇具销售规模的分子胶药并不多，仍停留在三大“度胺”阶段。国内外企业虽在积极布局，但多数还处于临床阶段。而分子胶的临床研发并不顺利，此前Celgene和Biotheryx 的 GSPT1 降解剂已不再开发；诺华在1期试验后停止了其 IKZF2 降解剂。
可以说，除了三大“度胺”，该领域仍在等待概念的临床验证。
正如前文所说，尽管与PROTAC相比，分子胶体积通常更小，有更好的成药潜力，但其无法像PROTAC一样可以通过各组分大规模筛选获得，设计原理尚不明晰，研发仍存在不少技术难点。
首先，分子胶通过诱导或稳定E3泛素连接酶和靶蛋白之间的蛋白相互作用，实现对靶蛋白的招募和降解，但是，这种三元复合物的复杂结构导致分子胶无法用化学方法直接设计；
其次，分子胶需要特定化学构成完成对靶蛋白的选择性招募，所以缺乏定向设计的化合物文库会让分子胶药物无法进行精准筛选；
最后，分子胶和靶蛋白的互作需要一系列复杂的体外和体内生物验证，而且分子胶的先导化合物优化，及其药效药理研究都没有大量数据积累，给药物的临床推进带来挑战。
如何设计分子胶？如何筛选分子胶？如何寻找新的靶点？如何寻找新的E3？如何优化分子的特异性？都是有待解答的问题。
当然，随着技术的不断发展，最近几年，分子胶药物设计方法正得以优化，分子胶化合物库也在不断丰富与扩大，关于分子胶的探索正逐步过渡到了理性药物设计阶段。比如前文提及的Proxygen。
除此之外，AI技术的发展也为分子胶的突破带来了机遇。计算机辅助药物设计加快了小分子药物的开发进度，同样可以用于TPD领域的药物研发。典型如AI分子胶发现公司VantAI，虽然其成立至今无任何融资信息，也无产品管线，却先后获得了杨森、勃林格殷格翰、BMS等MNC的青睐。
可以说，寻找新的E3，新类型的分子，是PROTAC和分子胶都要走的创新型路线。拿到高结合力、特异性高的分子，还是需要很多设计和筛选，敢于走这样路线的公司，要么有自己大量的小分子库，要么有自己的AI算法或是高通量筛选的方法，没有一定积累的药企很难突破这一关。
缺乏足够的积累，缺少基础理论的支撑，缺少分子胶研发可以参考的规律，缺少更多成功的案例，缺少临床获批的候选化合物。
如果说针对分子胶，我们还需要什么？毫无疑问，需要的很多。
但这同样是所有入局者的机遇所在。
