封装胰岛移植技术，糖尿病治愈新希望

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胰岛移植可能为1型糖尿病提供一种有前景的治疗方法。为了实现胰岛移植并恢复自主血糖监测和胰岛素分泌，可以将胰岛或β细胞封装在免疫保护性聚合物微观或宏观涂层中，这些涂层允许营养物质和小蛋白质的选择性交换，同时防止引起免疫识别的免疫介质的渗透。然而，在胰岛封装技术可用于人类患者之前，仍有几个挑战需要解决。

在本综述中，来自韩国仁川大学Kisuk Yang、哈佛医学院Jeffrey M. Karp和都柏林大学学院Eoin D. O’Cearbhaill等人重点介绍了不同的胰岛封装设计，研究了如何优化这些设计以改善材料的生物相容性、氧气供应和移植部位的血管重建，并减少过度的纤维化反应。作者还讨论了如何将胰岛封装方法与免疫疗法和基因编辑相结合，并强调了需要解决的监管障碍以实现临床转化。

相关研究成果以“Encapsulated islet transplantation”为题于2024年9月24日发表在《Nature Reviews Bioengineering》上。

作者在这篇综述中主要关注了4点：

（1）胰岛移植可以恢复1型糖尿病患者的自主胰岛素功能；

（2）基于微胶囊或大胶囊装置的封装技术旨在保护移植的胰岛免受免疫反应并延长其存活期；

（3）封装胰岛的移植通常受到营养转移不足、血管重建不足和纤维化过度的限制；

（4）封装技术可以与免疫调节和基因编辑策略相结合，以规避与宿主免疫反应相关的挑战。

1.胰岛封装设计

随着微胶囊技术的发展，该技术能够用半透性聚合物微胶囊包裹生物实体（图1a）。1980年，胰岛首次被封装在海藻酸盐微胶囊中，移植到糖尿病大鼠体内，与移植裸胰岛相比，实现了更好的血糖控制。此后，人们探索了各种封装设计（图1a），其中一些已经进入临床评估阶段，以测试其在为1型糖尿病患者提供自主胰岛素分泌和血糖控制方面的安全性和有效性。

具体来说，微胶囊和纳米胶囊策略旨在容纳单个胰岛或数十个胰岛，而大胶囊装置可以封装数百到数千个胰岛或胰岛等效物（图1b）。这些封装策略通常旨在通过使用半透性生物材料（例如微胶囊中的藻酸盐水凝胶或大胶囊装置中的多孔膜）对胰岛进行物理隔离。理想情况下，生物材料应防止免疫细胞和选择性细胞因子的渗透，但允许较小的生物分子（例如葡萄糖、胰岛素和其他营养物质）扩散，以维持胰岛存活和胰岛素分泌活动。

图1 胰岛封装策略和设计考虑的时间表

2.胰岛移植的免疫分离

作者指出，可以使用生物相容性封装材料来促进胰岛的长期存活，这些材料确保胰岛与宿主系统物理隔离，并通过阻断宿主T细胞与移植物抗原呈递细胞的接触来防止免疫细胞浸润以避免直接抗原识别。同时，该材料应能够通过扩散转移营养物质和小蛋白质以维持胰岛存活。然而，常用的半透膜，例如TheraCyte中采用的孔径为0.4 µm的聚四氟乙烯 (PTFE)膜，并不能完全阻止小抗原的扩散，这些抗原的尺寸通常与蛋白质（例如胰岛素）的尺寸相似或更小。因此，很难阻止宿主抗原呈递细胞通过宿主CD4+ T细胞呈递而间接识别移植物抗原。这种间接免疫反应通常是胰岛移植接受者异种移植排斥的主要原因，而同种异体移植接受者排斥的程度则较小。因此，提高胰岛包封材料的免疫隔离特性同时保持其选择性营养转移特性是一项关键挑战，这可以通过微调材料特性和设备设计来实现，如微调微胶囊和纳米胶囊的成分和厚度（图2a）、微调装置设计和膜以进行大封装（图2b）。

图2 纳米胶囊、微胶囊和大胶囊装置

3.控制纤维化反应

尽管具有生物相容性，但用于胰岛涂层或封装的材料通常无法完全避开宿主的免疫反应，封装材料也被免疫系统识别为异物，从而刺激慢性炎症。作为慢性炎症的产物，纤维化会切断包裹胰岛的营养供应并导致装置故障。FBR可以通过植入装置本身或与胰岛一起触发。在临床试验中，移植后显示出边际治疗效果的微囊化胰岛表面也发现了纤维化组织。为了防止FBR事件，可以修改设备的表面特性以减少非特异性蛋白质吸附。此外，可以应用可溶性因子或细胞共移植来调节免疫细胞的行为（图3a）。

图3 免疫保护装置和非免疫隔离装置的免疫调节策略

4.联合免疫调节方法

除了优化封装载体的设计外，研究人员还在寻求多个领域的共同努力，共同应对为胰岛提供持续免疫隔离的挑战。具体来说，穿孔封装载体可以与临床免疫抑制剂方案相结合，使血管渗入胰岛移植；这带来了胰岛内血运重建和营养转移的好处，尽管伴有全身免疫抑制（图3b）。或者，可以应用基因组编辑赋予干细胞或胰岛免疫逃避特性。此外，可以实施免疫治疗方法，例如中和抗体、自身蛋白涂层、免疫检查点抑制剂和Treg细胞，以降低有或没有封装装置的胰岛移植的免疫原性。现有方法，如与免疫抑制剂联合应用、基因编辑的胰岛、免疫疗法等均取得了初步效果。

5.增加包裹胰岛周围的血管

除了由于胰岛免疫原性和纤维化反应导致的移植排斥之外，胰岛移植还可能因血管通路受限而失败。封装进一步将胰岛与宿主血液循环隔离并产生缺氧条件。因此需要进一步的策略来改善局部血管重建，这些策略包括预先植入空装置以诱导植入部位周围的血管成熟、掺入免疫调节因子或将胰岛与MSCs共同移植（图4a）。此外，可以对体外胰岛培养物进行植入前改造，以提高植入效果，或者将胰岛与3D支架中的内皮细胞结合，形成预血管化微器官。

维持氧气供应也是胰岛封装设计中的一个关键考虑因素。在缺氧条件下，胰岛也会经历明显的压力并释放信号来刺激免疫系统。目前，已经开发出几种方法来改善封装胰岛的氧气供应（图4b），包括增加可再填充的氧气室、加入氧气分泌材料、使用对流营养物运输或在装置内设计气态氧气运输通道。

图4 促进血管生成和氧气运输

胰岛封装技术旨在为1型糖尿病患者提供“生物人工胰腺”，以恢复自主胰岛素分泌和血糖控制，并在动物模型中显示出恢复正常血糖的良好效果；然而，大型动物模型研究和临床试验尚未证明胰岛素独立性或维持治疗水平的胰岛素分泌。

实现封装胰岛移植的长期功能面临许多挑战（图5）。特别是，需要抑制对封装材料的不良免疫反应，需要实现植入部位的血管重建，并且必须改善封装胰岛的氧气和营养输送，最好是同时进行。然而，宿主FBR相互作用是相互交织且复杂的。此外，一些临床前模型，例如STZ诱导的小鼠和非人类灵长类动物，对胰岛没有自身免疫力，因此，从这些模型获得的结果可能无法反映1型糖尿病患者移植物排斥的全部程度，这使得临床转化变得困难。