用于 X 射线实验的 4C i-motif 晶体。图片来源：伦敦大学学院药学院的 Dilek Guneri 等人
研究人员发现了胰岛素基因内另一种DNA结构的晶体结构，为其在糖尿病中的作用提供了见解。
晶体学的这一突破可能为通过了解和操纵 DNA 形状来针对性治疗糖尿病铺平道路。
替代DNA结构伦敦大学学院领导的研究小组揭示了胰岛素基因另一种 DNA 形状的第一个晶体结构。
人们普遍认为 DNA 由两条相互缠绕的链组成，即双螺旋结构，但 DNA 的形状和结构是可以改变的。这项发表在《自然通讯》上的新研究首次通过结晶 i-motif 类型的 DNA，揭示了其结构细节。
来自 i-Motif DNA 研究的见解联合主要作者 Zoë Waller 博士（伦敦大学学院药学院）表示：“DNA 是我们的遗传物质，其结构通常看起来有点像扭曲的梯子，称为双螺旋。这种形状是标志性的，但存在替代的 DNA 结构，并且被认为可能在糖尿病或癌症等遗传疾病的发展中发挥作用。”
研究人员重点研究的是 i-motif DNA，它具有类似结的互锁结构，直到 2018 年才被证实存在于人类活细胞中。
Waller 博士指出：“我们之前就知道，胰岛素基因中有一个 DNA 区域可以折叠成其他 DNA 结构和形状。我们还知道，这个 DNA 区域因人而异。我们的研究表明，这些序列中的不同变体会折叠成不同的 DNA 形状。”
DNA 结晶的先进技术科学家采用了一种晶体学技术，将含有 DNA 的溶液浓缩，使其形成晶体，这是研究人员利用 X 射线晶体学观察 DNA 结构的重要方法。
Waller 博士解释道：“我们能够结晶出一种四链 DNA 结构，称为‘i-motif’。我们的晶体使我们能够使用 X 射线准确确定这种 DNA 的结构。这表明某些 DNA 序列具有特殊的额外相互作用，这有助于它们更容易形成替代 DNA 结构。”
对糖尿病治疗和药物设计的影响研究小组证明，胰岛素基因中不同的序列变体形成不同的 DNA 结构，进而可能影响胰岛素的开启或关闭。
通过展示 DNA 形状如何影响胰岛素基因功能（已知胰岛素基因功能对糖尿病至关重要），他们希望他们的发现能够指导未来糖尿病治疗研究。科学家开发的晶体结构可以使基于计算的药物发现被用于靶向胰岛素基因的 i-基序，因为当科学家知道特定的 3D 形状时，他们可以数字化设计分子并对其进行建模，以查看它们是否合适。然后，当科学家知道哪些化学物质最适合药物靶标时，他们就可以使用特定化学物质开发新药——这一过程称为合理设计。
研究人员表示，作为该类型的第一个晶体结构，除了形成这种 DNA 形状的胰岛素基因之外，它还可以作为基因组中其他目标的模型。
Waller 博士补充道：“这项研究意味着我们现在可以利用 DNA 的形状来设计分子来结合这些结构，这些分子可以开发成药物，甚至潜在的药品。”
参考文献：“胰岛素相关多态性区域序列中 i-motif DNA 结构的结构洞察”，作者：Dilek Guneri、Effrosyni Alexandrou、Kamel El Omari、Zuzana Dvořáková、Rupesh V. Chikhale、Daniel TS Pike、Christopher A. Waudby、Christopher J. Morris、Shozeb Haider、Gary N. Parkinson 和 Zoë AE Waller，2024 年 8 月 20 日，《 自然通讯》。DOI：10.1038/s41467-024-50553-0
这项研究由英国糖尿病协会资助。
伦敦大学学院药学院在表征替代 DNA 结构方面有着悠久的历史，从 2011 年的一项研究中发现了一种名为 G-四链体的不同 DNA 结构的第一个晶体结构，到 2018 年证明人类端粒可以形成连接。
来源：伦敦大学学院
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