通过研究基因 swip-10，对简单生物秀丽隐杆线虫的研究对神经退行性疾病有了重要的了解，该基因会影响铜稳态并可能影响帕金森氏症和阿尔茨海默氏症等疾病的治疗。

这种微小、不祥的蛔虫是神经科学家的最爱，他们拟识别和操纵影响神经信号和健康的基因。图源：Riya Sheokand

科学家利用线虫基因swip-10发现了铜调节与神经退化之间的联系。他们的发现表明，恢复铜平衡可以为帕金森病和阿尔茨海默病等疾病提供新的治疗方法。

对简单生物的研究常常为新的治疗突破铺平道路。一个显著的例子是 2020 年诺贝尔化学奖，该奖项授予了 Emmanuelle Charpentier 博士和 Jennifer Doudna 博士，以表彰他们发现基于 CRISPR 的DNA编辑。这项开创性的工作源于十年前使用细菌进行的研究，此后 CRISPR 疗法已获批用于治疗多种疾病，并且即将出现更多治疗方法。

佛罗里达大西洋大学施密特医学院和佛罗里达大西洋大学斯泰尔斯-尼科尔森脑研究所的兰迪·D·布莱克利博士领导的科学家小组认识到在更简单的动物模型中进行研究的转化潜力，他们迈出了重要的一步，可能有助于治疗人类神经退行性疾病。他们的工作始于一种微小的、不祥的蛔虫。

线虫正式名称为秀丽隐杆线虫，是神经科学家最喜欢的一种生物，他们试图识别和操纵影响神经信号和健康的基因。

在一项发表于《美国国家科学院院刊》的新研究中，Blakely 及其同事将蠕虫基因swip-10的功能与铜的控制联系起来。铜虽然以用于电线、锅碗瓢盆和珠宝而闻名，但它也是一种重要的微量营养素，在包括人类大脑在内的所有细胞中发挥着多种重要作用。

“铜是细胞动力工厂线粒体功能所必需的，它能产生储能分子 ATP，为数百种重要的身体功能提供能量，如肌肉收缩、消化和心脏功能，以及让我们思考和感觉的大脑神经元信号传导，”资深作者、佛罗里达大西洋大学神经科学大卫·尼科尔森杰出教授布莱克利说：“铜还有助于保护细胞免受有害分子活性氧 (ROS) 的侵害，过量的活性氧会损害蛋白质和 DNA，最终导致细胞死亡，包括帕金森病和阿尔茨海默病中死亡的神经元。”

铜主要以两种形式存在：亚铜（称为 Cu(I)）和二价铜（称为 Cu(II)）。这两种形式由体内不同的蛋白质管理，可以从一种形式转换为另一种形式，以支持对人体健康至关重要的各种化学反应。科学家仍在研究人体如何在这两种铜形式之间保持适当的平衡，这一点很重要，因为任何一种铜过多或过少都会对细胞造成严重破坏，尤其是神经元。这就是swip-10发挥作用的地方。

Blakely 的线虫团队由前成员 Andrew Hardaway 博士领导，在对控制线虫多巴胺神经元活动（特别是控制其游泳能力的分子）所需的分子进行筛选后，于 2015 年报告了swip-10基因的鉴定。

“ swip-10发生破坏性突变的线虫最初可以正常游动，但与游动时间长达 30 分钟或更长时间的正常线虫不同，突变线虫在不到一分钟的时间内就表现出因游动而导致的麻痹或 Swip，”Blakely 说道：“我们将麻痹追溯到它们的多巴胺神经元过度活动，并发表了我们认为相当完整的故事。”

但 Blakely 实验室另一位研究生 Chelsea Gibson 博士的进一步研究表明，swip-10突变体中过度活跃的多巴胺神经元比正常线虫在生命早期就表现出退化，就像帕金森病 (PD) 中的情况一样。swip -10 突变线虫中除了产生多巴胺的神经元外，其他类型的神经元也表现出退化，这向 Blakely 团队表明，与脑部疾病的联系可能反映了除 PD 之外的其他神经退行性疾病。

对swip-10基因序列的解码为此类疾病提供了线索，Blakely 团队发现人类拥有一个与swip-10高度相关的基因，称为 MBLAC1。随后，在 2019 年，加州大学旧金山分校的遗传学家 Iris Broce 博士指出 MBLAC1 是伴有心血管疾病（AD-CDV）的特定形式的阿尔茨海默病 (AD) 的风险因素。重要的是，他们还发现 AD-CDV 患者的额叶皮质中 MBLAC1 表达显著降低，这表明 MBLAC1 在支持大脑和心脏等外周器官的健康方面发挥着作用。那么铜与阿尔茨海默病之间的联系在哪里呢？

“事实证明，MBLAC1 编码了一种酶，它是另一类蛋白质（称为组蛋白）产生的关键酶，众所周知，组蛋白可以压缩长链 DNA，从而使其能够形成染色体。”Blakely 说。

但是某些组蛋白具有额外的、令人惊讶的活性，即将 Cu(II) 转化为 Cu(I) 的能力，当加州大学洛杉矶分校的医学博士 Narsis Attar 对这些蛋白质进行突变时，这些细胞的 Cu(I) 产量会大大降低，ROS 含量会增高，其线粒体功能较差，因此无法正常生长。

结合多年来的研究，Blakely 实验室的现任研究生兼首席科学家 Peter Rodriguez Jr. 推断，swip-10突变体也无法产生必需的组蛋白，从而导致 Cu(I) 损失、线粒体功能障碍和 ROS 升高，这可能是蠕虫多巴胺神经元死亡的主要原因。在这项新研究中，Rodriguez Jr. 及其合作者表明情况确实如此，此外，他们发现，通过在饮食中补充 Cu(I) 或让它们接触已知可提高细胞中 Cu(I) 水平的药物，他们可以挽救 ATP 生成、降低 ROS 并促进多巴胺神经元存活。

Rodriguez Jr. 表示：“令人惊讶的是， swip-10的缺失对 Cu(I)、线虫生物能学和氧化应激的影响不仅仅是多巴胺神经元感受到的影响。相反，Cu(I) 水平以及 Cu(I) 的这些有益作用在整个身体范围内大大降低。另一个惊人的发现是，尽管 Cu(I) 及其作用在整个身体范围内发生变化，但这些缺陷源于动物头部一小部分细胞（称为神经胶质细胞）中swip-10的缺失，这些细胞仅占动物体内细胞的 5%。”

众所周知，神经胶质细胞在许多生物体中支持信号传递和神经元健康。事实上，Rodriguez Jr. 可以通过仅在神经胶质细胞中表达swip-10基因的正常副本来恢复线虫的健康以及全身 Cu(I) 水平。

Blakely 指出：“ swip-10对 Cu(I) 的强大控制为维持神经元健康提供了一个新的机会。”

有趣的是，Blakely 实验室发现抗生素头孢曲松可以与 MBLAC1 蛋白结合，多个研究小组报告称，这种药物在体外和动物模型中具有神经保护作用，尽管其作用机制目前尚不清楚。Blakely 团队认为头孢曲松的作用与调节铜稳态有关。

“头孢曲松并不是一种特别有效的药物，与其他药物相比，它无法很好地进入大脑，并且可能导致抗生素耐药性和其他副作用。因此，它在临床上没有被证明有用也就不足为奇了，”Blakely 强调：“也许现在我们对swip-10和 MBLAC1 的作用有了更好的了解，我们认为我们可能能够设计出一种真正有用的药物来治疗神经退行性疾病。”

参考文献：“Glial swip-10通过铜离子稳态控制系统线粒体功能、氧化应激和神经元活力”，作者：Peter Rodriguez、Vrinda Kalia、Cristina Fenollar-Ferrer、Chelsea L. Gibson、Zayna Gichi、Andre Rajoo、Carson D. Matier、Aidan T. Pezacki、Tong Xiao、Lucia Carvelli、Christopher J. Chang、Gary W. Miller、Andy V. Khamoui、Jana Boerner 和 Randy D. Blakely，2024 年 9 月 17 日，《美国国家科学院院刊》。DOI：10.1073/pnas.2320611121

该研究得到了佛罗里达州卫生部的 Steven 和 Deborah Schmidt 的支持，以及佛罗里达大西洋大学曼古里安脑健康中心（授予 Blakely）和美国国立卫生研究院（授予 Miller、Kalia 和 Chang）的试点奖。

来源：佛罗里达大西洋大学

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