胰腺胰岛细胞的示意图，这些细胞被系在绳子上，像牵线木偶一样上下摆动。图片来源：Gloria Fuentes
美国杰克逊实验室的研究人员发现，某些导致个体患糖尿病的遗传因素可能会改变胰腺细胞对分子应激的反应方式。
胰腺细胞与人体一样，承受的压力也是有极限的，超过这个极限它们就会开始崩溃。某些压力因素，如炎症和高血糖，会压垮这些细胞，从而导致 2 型糖尿病的发生。
杰克逊实验室 (JAX) 的研究人员现在发现，已知会增加糖尿病风险的DNA序列变化与胰腺细胞处理两种不同分子压力的能力有关。在具有这些 DNA 变化的人中，胰腺中产生胰岛素的细胞在受到压力和炎症时可能更容易衰竭或死亡。
“最终，我们希望通过针对最易患 2 型糖尿病的人体内受到干扰的基因和通路，开发出预防和治疗 2 型糖尿病的新方法。”JAX 副教授 Michael L. Stitzel 说道，他与 JAX 教授 Dugyu Ucar 共同撰写了新研究报告，该报告于 10 月 8 日在《细胞代谢》杂志上发表。“这些发现让我们对其中一些基因和通路有了新的认识。”
这项研究指出了数十种与细胞压力和糖尿病风险相关的基因，其中一种基因目前正作为治疗 2 型糖尿病并发症的药物靶点进行研究。
压力下的细胞当活细胞面临挑战时，包括损伤、炎症或营养变化，它们会激活保护性反应，试图应对和逆转压力。但随着时间的推移，持续的压力会压垮细胞，导致它们生长缓慢或死亡。
在胰腺的胰岛β细胞中，两种类型的细胞应激此前已被证明与 2 型糖尿病的发展有关。
当细胞因产生蛋白质（如胰岛素以帮助调节血糖水平）的高需求而无法承受时，就会发生内质网 (ER) 应激。当免疫系统发出过多的炎症信号时，就会发生细胞因子应激——就像肥胖和代谢疾病中发生的情况一样。在这两种情况下，压力最终都会导致胰岛β细胞停止产生胰岛素或死亡。
斯蒂泽尔和他的同事想知道胰岛细胞使用哪些基因和蛋白质来应对内质网应激和细胞因子应激。
“研究人员已经完成了多项研究，研究哪些分子通路在调节健康、健康的胰岛细胞的胰岛素生成方面起着重要作用，”Stitzel 说：“但我们研究的假设是胰岛细胞并不总是健康的。那么当细胞处于压力之下时，哪些通路是重要的？我们每个人体内与糖尿病相关的 DNA 序列变化又会如何影响它们？”
应激反应基因Stitzel 的研究小组将健康的人类胰岛细胞暴露于已知可诱导内质网应激或细胞因子应激的化合物中。然后，他们追踪了细胞中RNA分子水平的变化，以及细胞内不同 DNA 片段的紧密程度或松散程度——这可以作为细胞在任何特定时间使用哪些基因和调控元件的指标。
为了分析结果，该团队与 JAX 教授兼计算生物学家 Ucar 合作。科学家们共同发现，超过 5,000 个基因（占健康胰岛细胞表达的所有基因的近三分之一）会因内质网应激或细胞因子应激而改变其表达。许多基因参与蛋白质的产生，这对于胰岛细胞产生胰岛素的作用至关重要。而且大多数基因只参与其中一种应激反应，这提出了两种不同的应激途径在糖尿病中发挥作用的想法。
此外，胰岛细胞中通常使用的 DNA 调节区中约有八分之一会因压力而改变。重要的是，此前已发现这些调节区中有 86 个在最有可能患 2 型糖尿病的人群中存在遗传变异。
“这表明，拥有这些基因变异的人的胰岛细胞对压力的反应可能比其他人更差，”Stitzel 说：“你的环境——比如糖尿病和肥胖症——是 2 型糖尿病的导火索，但你的基因才是开火的枪。”
Stitzel 希望，新的调控区域和基因列表最终能够通过增强胰岛细胞对压力的抵抗力，带来预防或治疗糖尿病的新药。
可用药物治疗的靶点研究人员锁定了一个因内质网应激而改变的基因。该基因名为MAP3K5，经证实，它可以改变胰岛素编码基因发生致糖尿病突变的小鼠的胰岛β细胞死亡。
在这篇新论文中，Stitzel 和他的同事们表明， MAP3K5水平越高，越多的胰岛β细胞因内质网应激而死亡。另一方面，消除或阻断MAP3K5可使胰岛细胞对内质网应激更具弹性，死亡的可能性也更小。
Selonsertib 是一种靶向MAP3K5的药物，其早期研究表明它可以降低糖尿病严重并发症的风险。新研究结果指出了该药物的另一个可能作用——在糖尿病高危人群中预防糖尿病，帮助他们的胰岛细胞在细胞压力面前保持功能和活力。
Stitzel 说：“这种治疗方法已经进入临床试验阶段，这真是令人兴奋，但还需要做更多的工作来了解该药物是否能够用于一级预防。”
参考文献：“多组学人类胰岛内质网和细胞因子应激反应图谱为 2 型糖尿病遗传学提供见解”，作者：Eishani K. Sokolowski、Romy Kursawe、Vijay Selvam、Redwan M. Bhuiyan、Asa Thibodeau、Chi Zhao、Cassandra N. Spracklen、Duygu Ucar 和 Michael L. Stitzel，2024 年 10 月 8 日，《细胞代谢》。DOI：10.1016/j.cmet.2024.09.006
该研究由美国国防部、国立卫生研究院和美国糖尿病协会资助。
来源：杰克逊实验室
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