长孙无忌是隋朝右骁卫将军长孙晟的儿子，母亲是北齐乐安王高励之女，自幼好学。由于父亲去世较早，长孙无忌便和妹妹一同在舅父高士廉家里长大。长孙无忌与唐国公李渊的次子李世民年龄相仿，自幼时起便是朋友。当时，高士廉颇具慧眼，发现李世民是个非常有才能的人，便将长孙无忌的妹妹嫁与李世民。在结了姻亲之后，长孙无忌与李世民关系更加亲密。隋朝大业十三年（617年），李渊父子在晋阳（今山西省太原市）起兵反隋，攻入长安，建立唐朝。后李渊登上皇位，是为唐高祖。在唐高祖率领起义军渡过黄河时，长孙无忌前往长春宫觐见，被任命为渭北道行军典签。
