《狼疮患者眼睛不适，不要急着停羟氯喹》
羟氯喹在皮肤病学和风湿病学中具有公认的药用作用。尤其是对于红斑狼疮（lupus erythematosus），羟氯喹更是治疗时的基石；我们从不问狼疮病人为什么用羟氯喹，而只问凭什么不用羟氯喹。
当然，药物都存在副反应。羟氯喹的眼睛副反应值得注意。笔者注意到一个现象：狼疮病人一旦有眼睛不适，医生第一个想法就是停掉羟氯喹。这种做法正确吗？
一，羟氯喹对眼睛的副反应
根据目前的共识，羟氯喹主要是带来如下眼睛副反应[1]：
1）视网膜病变
真性视网膜病变，特征为黄斑色素脱失的中心斑片状区域，周围有色素沉着的同心环(「牛眼样」病变)。在亚裔患者中，相对更常见混合型损伤模式或仅有中央旁改变。
症状包括：阅读单词时遗漏字母、畏光、远距离视物模糊、夜间视力降低、视野缺损和闪光感。采用先进技术进行早筛，可以在「不可逆改变」前早期发现视网膜病变，早期减量、乃至停药来避免疾病进展。
2）角膜沉积
可导致短暂晕轮或光敏性增强，停药或减量后可逆。
二，青光眼、白内障是羟氯喹所致吗？
红斑狼疮病人是比较容易有继发性的青光眼、白内障。这主要是全身用糖皮质激素所致。
研究发现，18%~36% 口服糖皮质激素者出现眼压升高[2]。每天服用 ⩾ 7.5 mg 泼尼松当量且疗程超 1 年的风湿病患者中有 19% 发现开角型青光眼；接受 < 7.5 mg/天泼尼松当量治疗的患者中则是3%[3]。全身性用糖皮质激素会增加患青光眼的风险，并可能导致视野缺损甚至失明[3]。口服糖皮质激素是公认的带来白内障的高危因素[4]。这跟剂量、疗程以及合并症等因素有关。
此外，糖皮质激素还可以带来相对罕见的视网膜病变——中心性浆液性脉络膜视网膜病变，减停糖皮质激素是有效治疗手段[5]。
三，红斑狼疮本身也会导致视网膜病变
很多人不知道，系统性红斑狼疮（SLE）可以引发巩膜炎、前葡萄膜炎（虹膜炎、虹膜睫状体炎），还会导致视网膜血管炎[6]。严重时可致急性失明[7]。怀疑 SLE 相关视神经炎时，需要行眼底荧光素血管造影（fundus fluorescein angiography， FFA）检查。可以看到：毛细血管和脉络膜充盈不完全，散在的视网膜内出血、高荧光渗漏。
图：FFA：散在的视网膜内出血、荧光素从视盘渗漏、大静脉血管渗漏和外周毛细血管无灌注图源参考 7
此外，SLE引起的眼睛问题还很多。如下表所示：SLE 的眼部问题和诊断性检测，图源参考 7
四，如何应对羟氯喹的眼毒性
关键在于预防。根据美国风湿病学会、美国皮肤病学会、风湿病皮肤病学会和美国眼科学会 2020 年关于羟氯喹使用与视网膜毒性相关的联合声明的意见[8]（后文简写为「2020 年联合意见」）：
1）每日高剂量（根据体重校正后）、总累积剂量是羟氯喹的视网膜病变的主要危险因素；
2）肾功能下降是最大的额外危险因素；
3）他莫昔芬具有视网膜毒性，同时使用他莫昔芬，则会增加羟氯喹引发的视网膜病变的风险；
基于上述理由，羟氯喹的日剂量根据实际体重计算，每日最多 5 mg/kg，且不超过400 mg。有条件检测羟氯喹的血药浓度，则尽量控制在 500~2000 ng/mL[9]；但需注意每日使用羟氯喹 3~6 个月后的血药浓度最准确。每年可检查 1~2 次，体重波动较大（如 > 10 kg）时可增加检查频率。
已有多项研究证实低羟氯喹血药浓度有预测狼疮发作的作用[9-11]；而医生开具的羟氯喹剂量与患者的羟氯喹血药浓度没有直接相关性[9]；所以，检测羟氯喹血药浓度是非常有实践意义的。
除控制剂量外，早期筛查也可以尽早发现视网膜的可逆性病变，从而避免不可逆的眼病变的出现。
「2020 年联合意见」建议应在使用羟氯喹的最初几个月内进行基线视网膜检查 [8]：
① 排查视网膜已有的病变，或使视网膜病变识别复杂化的潜在视网膜疾病。例如，黄斑变性、糖尿病性视网膜病变或遗传性视网膜功能障碍。且最好由眼科医生做出判断；
② 筛查方式包括：自动视野检查和 SD-OCT。针对亚洲人或美国亚裔的影像学检查应包括中央黄斑以外的区域，因为该人群存在中央黄斑以外的早期损伤，而仅关注旁中心凹的检查可能会漏诊。（注解 SD-OCT: Spectral domain optical coherence tomography ,即谱域光学相干断层扫描）
韩国的眼科研究者还建议联合眼底自发荧光（fundus autofluorescence， FAF）、多灶性视网膜电图（multifocal electroretinogram， mfERG）来协助筛查[12-13]。同时建议根据 FAF 的检测结果来确定分期，从而更好的指导羟氯喹的使用[13] 。考虑到韩国人跟中国人在遗传背景上有一定的相似性，笔者认为值得参考。
另外，研究者还发现了羟氯喹眼毒性中的抗视网膜自身抗体可能有预告价值，这里的抗视网膜自身抗体主要是指抗抑制蛋白（anti-arrestin）和抗丙酮酸激酶 M2（PKM2）[14]。不过这点还需更多研究佐证。
五，遇到眼睛问题，该如何取舍？
如果是类风湿关节炎等风湿病患者，风湿科医生一刀切的暂停羟氯喹是可以接受的。因为对于这些风湿病患者，羟氯喹并不是那种不可替代的药物。
但是，对于红斑狼疮，皮肤受损显著的皮肌炎等患者，羟氯喹在今天仍有难以替代的价值。因此，眼睛问题不适时，风湿科医生应该跟眼科医生充分沟通交流。如果患者是青光眼、白内障等问题，更应该考虑糖皮质激素所致可能性大。减量，甚至停糖皮质激素都是应该考虑的范畴。
如果是眼底视网膜神经病变，再仔细评估是否为羟氯喹相关，然后再考虑减停羟氯喹。
笔者也遇到过不少患者因为有青光眼、白内障而停羟氯喹，反而加大激素使用的情况，这样是对病人的严重不负责任。希望本篇文章能让风湿科同仁警惕到这种错误做法。
参考文献：
1，I H Yusuf , S Sharma , S M Downes , et al. Hydroxychloroquine retinopathy . Eye (Lond). 2017 Mar 10;31(6):828–845.
2，Tripathi R C, Parapuram S K, Tripathi B J, Zhong Y, Chalam K V. Corticosteroids and glaucoma risk. Drugs Aging 199915439–450.
3，Da Silva JA, Jacobs JW, Kirwan JR, et al. Safety of low dose glucocorticoid treatment in rheumatoid arthritis: published evidence and prospective trial data. Ann Rheum Dis 2006; 65:285.
4，Klein R, Klein B E, Lee K E, Cruickshanks K J, Chappell R J. Changes in visual acuity in a population over a 10‐year period: The Beaver Dam Eye Study. Ophthalmology 20011081757–1766.
5，Sharma T, Shah N, Rao M, et al. Visual outcome after discontinuation of corticosteroids in atypical severe central serous chorioretinopathy. Ophthalmology 2004; 111:1708.
6，Giorgi D, Balacco Gabrieli C. Optic neuropathy in systemic lupus erythematosus and antiphospholipid syndrome (APS): clinical features, pathogenesis, review of the literature and proposed ophthalmological criteria for APS diagnosis. Clin Rheumatol 1999; 18:124.
7，Alexander J Heckman , Ali A Alsaad , Michael J Maniaci ，et al. Acute Unilateral Vision Loss Due to Optic Neuropathy in a Patient with Systemic Lupus Erythematosus . Am J Case Rep. 2019 Jan 23:20:97-100.
8，James T Rosenbaum , Karen H Costenbader , Julianna Desmarais , et al. American College of Rheumatology, American Academy of Dermatology, Rheumatologic Dermatology Society, and American Academy of Ophthalmology 2020 Joint Statement on Hydroxychloroquine Use With Respect to Retinal Toxicity. Arthritis Rheumatol. 2021 Jun;73(6):908-911.
9，Fasano S, Messiniti V, Iudici M, et al. Hydroxychloroquine daily dose, hydroxychloroquine blood levels and the risk of flares in patients with systemic lupus erythematosus. Lupus Sci Med 2023; 10.
10，Laura Durcan ,William A Clarke , Laurence S Magder，et al. Hydroxychloroquine Blood Levels in Systemic Lupus Erythematosus: Clarifying Dosing Controversies and Improving Adherence. J Rheumatol. 2015 Nov;42(11):2092-7.
11，Costedoat-Chalumeau N, Amoura Z, Hulot JS, Hammoud HA, Aymard G, Cacoub P, et al. Low blood concentration of hydroxychloroquine is a marker for and predictor of disease exacerbations in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2006;54:3284–90.
12，Jung Min Lee, Hyeon Yoon Kwon, Seong Joon Ahn,Atypical Presentations of Hydroxychloroquine Retinopathy: A Case Series Study . J Clin Med. 2024 Jun 11;13(12):3411.
13，Seong Joon Ahn. Classification of Hydroxychloroquine Retinopathy: A Literature Review and Proposal for Revision . iagnostics (Basel). 2024 Aug 19;14(16):1803.
14，Samuel D. Good,Grazyna Adamus, Michael B. Gorin, et al. Anti-retinal Autoantibodies in Hydroxychloroquine Eye Toxicity . ACR Open Rheumatol. 2024 Nov 7.
