《单基因糖尿病之“胰岛素抵抗类疾病”》
在讨论2型糖尿病时，我们常常会说到胰岛素抵抗。但是，这其实是一种胰岛素作用机制的相对宽泛变异。
真正极端的，胰岛素作用严重削弱的是一大类单基因糖尿病。
目前的习惯是分为3大类疾病：
INSR基因突变相关疾病
单基因脂肪营养不良
纤毛病相关的胰岛素抵抗和糖尿病
一，INSR基因突变相关疾病
比如，胰岛素受体 （INSR） 基因突变引起的原发性胰岛素信号转导缺陷。
请注意，INSR基因突变不是一种疾病。而是多种疾病的组合。
病人通常有瘦素水平较低，而脂联素水平自相矛盾地正常或升高，因为胰岛素通常抑制脂联素分泌。
严重程度的范围取决于突变对受体信号传导功能的影响程度。
最严重的形式与导致 Donohue 和 Rabson-Mendenhall 综合征的 INSR 基因的纯合子或复合杂合突变有关。
在 Donohue 综合征中，这导致胰岛素在细胞水平上几乎完全丧失，而在 Rabson-Mendenhall 综合征中，存在一些残留的胰岛素信号，表型可能较温和。
患有 Donohue 综合征的婴儿出生时小于胎龄儿，在婴儿期患糖尿病，胰岛素浓度超过 1000 pmoL/L，通常与心肌病和多毛症有关。餐后高血糖可能很严重，在生命早期出现，但通常伴有空腹低血糖。
该疾病没有有效的治疗方法，大多数婴儿在出生后的第一年不幸死于感染或心脏并发症。
患有 Rabson-Mendenhall 综合征的儿童可能要到童年后期才出现，表现为生长迟缓、牙龈增生、黑棘皮症、高雄激素血症和胰岛素抵抗性糖尿病，需要非常高剂量的胰岛素，在青春期出现进展。
A 型 IR 综合征是最轻微的形式，最常见的原因是 INSR 基因的杂合突变，并以常染色体显性方式遗传。 糖尿病在青春期之前很少见，但在青春期可能会出现明显的卵巢雄激素过多症和黑棘皮症。
INSR 突变患者的高血糖管理可能具有挑战性，因为即使在高胰岛素水平下，胰岛素也基本上无效。胰岛素增敏剂（如二甲双胍）最初可以尝试，但大多数需要非常高剂量的胰岛素，且效果有限。
作为幼儿的替代治疗方法，据报道，重组人 IGF-I 可以改善空腹和餐后血糖，尽管对生存的长期影响尚不清楚。
最近，一项试验显示长期使用美曲普汀治疗对 Rabson-Mendenhall 综合征患者有益。
据报道，使用 SGLT2i 也有益于改善高血糖。 对于女性，卵巢雄激素过多症引起的多毛症应使用与多囊卵巢综合征类似的策略进行管理。
二，单基因脂肪营养不良
脂肪营养不良的特征是脂肪组织部分或完全减少，导致脂肪因子水平和 胰岛素受体减少。
AGPAT2 或 BSCL 突变占先天性全身性脂肪代谢障碍（Berardinelli-Seip 综合征）病例的 ~80%。
这些是隐性遗传性疾病，其特征是皮下脂肪和内脏脂肪几乎完全缺失。临床特征通常在出生时就很明显。无法储存多余的膳食脂肪会导致异位脂肪沉积在肝脏中，肝脂肪变性可能发展为肝硬化。
糖尿病可以在婴儿早期表现出来，但随后可能会有一段缓解期，直到儿童晚期。
相比之下，家族性部分脂肪代谢障碍 （FPLD） 的临床诊断通常在青春期后做出，此时青春期四肢和下躯干皮下脂肪无法增加，同时皮下脂肪组织在面部和颈部周围进行性堆积。
LMNA 或 PPARG 中的杂合突变占病例的 ~50%。
除了高胰岛素血症、高甘油三酯血症和高密度脂蛋白胆固醇水平降低外，内脏脂肪也大大增加。 糖尿病通常出现在青春期晚期或成年早期。
最近，有机会对 FPLD 患者的后代进行基因诊断。从理论上讲，这允许通过生活方式建议和合并症筛查进行早期干预，以期可以延迟合并症的发展，但现在判断这种方法是否有效还为时过早。
更罕见的是，脂肪代谢障碍可能是多系统疾病的一部分。POLD1 是一种通用 DNA 聚合酶，其突变会导致皮下脂肪代谢障碍，并伴有男性糖尿病、耳聋、下颌骨发育不全和性腺功能减退症。
SHORT 综合征（身材矮小、关节过度活动、眼部凹陷、Rieger 异常、出牙延迟）伴部分脂肪代谢障碍，是由 PIK3R1 热点突变引起的，PIK3R1 在胰岛素信号通路和生长因子抵抗中起着核心作用。
PIK3R1 中显性阴性突变的突变携带者似乎受到保护，免受肥胖和肝脂肪变性的保护，但不受糖尿病的影响，并且疾病机制与未折叠的蛋白质反应和对 ER 应激依赖性细胞凋亡的敏感性降低有关。
脂肪代谢障碍的主要治疗方法是低脂、卡路里中性饮食的饮食干预。
作为多学科团队一部分的专家营养师至关重要。在部分脂肪代谢障碍中，胰岛素增敏剂（如二甲双胍和格列酮类药物）最初可能有效 。
但格列酮类药物可能会加剧面部和颈部异位脂肪的积累。最近，通过每日皮下注射给予的重组瘦素治疗已被证明耐受性良好，在高甘油三酯血症、血糖管理和肝脏体积方面持续改善。
对部分形式的脂肪代谢障碍的疗效不太清楚，但在糖尿病和高甘油三酯血症的常规治疗不成功的情况下，应考虑使用美曲普汀进行辅助治疗。
三，纤毛病相关的胰岛素抵抗和糖尿病
1，Alström 综合征
这种常染色体隐性遗传病与 Bardet-Biedl 综合征（见下文）有共同的症状，包括与视锥杆营养不良、感音神经性听力损失、肥胖和糖尿病相关的进行性视力障碍。它与后一种综合征的区别在于没有多指畸形和性腺功能减退症，也没有认知障碍。
超过 60% 的 ALMS 患者会发展为心肌病。该综合征是由功能未知的 ALMS1 基因突变引起的。
Alström 综合征 （ALMS） 患者通常表现出代谢综合征的许多特征，包括黑棘皮症、高脂血症、高尿酸血症、高血压和缓慢进展的胰岛素抵抗糖尿病。 生活方式干预最初可以改善代谢异常。
2，Bardet-Biedl 综合征 （BBS）
这种疾病的特点是智力障碍、视锥杆细胞营养不良引起的进行性视力障碍、多指畸形、肥胖、糖尿病、肾发育不良、肝纤维化和性腺功能减退症。几乎每个受影响的个体都发现肥胖，而糖尿病的影响不到 50%。
虽然该综合征与 Lawrence-Moon 综合征有一些相似之处，但这两种疾病可以通过 Lawrence-Moon 综合征中截瘫的存在和不存在多指畸形、肥胖和糖尿病来区分。
因此，应避免使用 Lawrence-Moon-Bardet-Biedl 或 Lawrence-Moon-Biedl 综合征等术语。
Bardet-Biedl 综合征与 18 个不同的遗传位点有关，称为 BBS1 至 BBS18。
大多数病例是常染色体隐性遗传，但也有报道称三染色体遗传。
基因诊断实验室和针对 ALMS 和 BBS 患者的详细临床建议 参考：。
